编者按：目前不同厂家、不同代序的ALK抑制剂呈百花齐放的热闹景象，纷纷投入克服ALK阳性NSCLC的临床研究和实践中，犹如一场你追我赶的竞赛，描摹了一部“ALK抗癌风云录”。近期，国家医保局公布的新一批纳入医保目录的抗癌新药，首个2代ALK抑制剂塞瑞替尼顺利入选。《肿瘤瞭望》将邀请国内肺癌诊疗大咖，对ALK抑制剂的临床实践、科研探索以及时政变化等问题展开讨论。欢迎持续关注“ALK风云录”。
范云教授
基于ASCEND系列研究等，二代ALK抑制剂塞瑞替尼从研发到上市，到进入中国医保目录。塞瑞替尼从二代ALK抑制剂理念突破，到走进真实世界的临床实践，走过了怎样的历程？浙江省肿瘤医院范云教授将在本期“ALK风云录”进行系统梳理和解析。
范云教授访谈
《IOF》：塞瑞替尼是中国获批的首个二代ALK抑制剂，能够有效解决ALK阳性NSCLC的“一代耐药”或不耐受的问题。其获批主要基于ASCEND1、2后线治疗，到ASCEND4一线治疗的层层递进和突破。能否请您说说您认为这个药物能如何惠及患者？
范云教授：随着塞瑞替尼进入医保目录和降价调整，其可及性明显提高，肿瘤医生应该更好地了解塞瑞替尼的治疗作用及相关研究。我们不难发现，在塞瑞替尼进入中国市场之前已经进行了ASCEND一系列研究，从ASCEND1、ASCEND2到ASCEND3、ASCEND4后来到ASCEND8。从目前研究结果来看，塞瑞替尼起效比较快，大概起效时间为6.1周；疗效也是肯定的，总体来说，其用于初诊患者时缓解率可达到72%，对于克唑替尼耐药后的患者有效率也可达到56%。
此外，大家非常关注的是脑转移人群的治疗效果，因为克唑替尼治疗后出现脑转移的情况很常见，而且大多数化疗药物很难透过血脑屏障。从目前的研究结果看，塞瑞替尼对脑转移患者效果不错，脑脊液中的药物浓度与血浆中的相比也可以达到15%。
再看真实世界的情况，将塞瑞替尼用于克唑替尼治疗失败的患者得到了怎样的数据？讲到这个话题，我们肯定会想到法国开展的真实世界研究，这项研究大家非常关注，也有很多人看过其数据。这项研究主要是将克唑替尼耐药的人群分为三组，一组是不进行进一步治疗，一组选择ALK抑制剂以外的药物进行治疗，一组主要采用ALK抑制剂治疗。其中，在第三组，即ALK抑制剂治疗克唑替尼耐药患者中，塞瑞替尼占的比例非常高，占到了75%。这个人群治疗后，从中期数据来看，从克唑替尼治疗开始算到患者最后死亡，患者总的生存时间可以达到89.6个月，其中克唑替尼的贡献大约是在16个月左右，后续治疗的贡献达到了70多个月。所以说这是一个非常好的数据。这一组的89.6个月的总生存，要比其他两个组的OS均有非常好的提高（图1）。所以说从这样的真实世界情况来看，塞瑞替尼用于克唑替尼治疗失败的患者还是有非常不错的疗效。
图1 法国一项真实世界研究中的生存数据
来源：Oncotarget，2017，vol.8，(13):903-917
《IOF》：塞瑞替尼的给药剂量曾经发生过较大的变化。从开始的750mg空腹到现在的450mg随餐，你认为这样给药方式的变化给患者带来了哪些获益？
范云教授：我认为这是非常好的一个问题，因为一个新药进到中国市场来，医生和患者都关心应如何去使用这个药物。从ASCEND1、ASCEND2到ASCEND4，塞瑞替尼的研究剂量都是750mg。从这些研究中我们观察到，塞瑞替尼治疗时有38%左右的患者会因不良反应而导致治疗中断或减量。如何让患者能够顺利完成治疗，研究最合适的剂量是一个非常重要的话题。
有一项研究，ASCEND8研究，其主要目的是想解决这一问题，这项研究分组比较了三个剂量的塞瑞替尼（450 mg随餐、600mg随餐和750mg空腹），比较了三组患者不良反应情况以及PK稳态浓度。结果发现，三组的稳态的PK值一样。从近期疗效，缓解率的情况来看，三组的缓解率都超过了70%，基本一致。疗效的持续时间相对来说450mg随餐组要好一点，因为该组的中位持续时间达到了16.4个月，显著高于空腹750mg组的10.4个月。因此，从该研究可见，选择低剂量随餐用药的患者从PFS及DOR的角度来看疗效会优一点（图2），但缓解率三组一样。
就不良事件发生情况而言，该研究主要观察了消化道不良反应的发生情况。结果显示，经过这样的剂量改良，450mg随餐组不良事件的发生率为56%，而750mg剂量组的不良反应发生率为75%（图2）。此外，与750 mg相比，450 mg组的消化道不良反应严重程度也有所减轻。因此，总体来说，对ASCEND8研究做一个小结，我们可以发现，对塞瑞替尼进行剂量优化选择，450 mg随餐用药的优点：第一可达到750 mg一样的血PK浓度；第二疗效不受影响，甚至DOR的时间还长一些；第三不良反应可明显减轻。故450 mg随餐应用是值得推荐的。
图2 ASCEND8研究中不同剂量塞瑞替尼的安全性数据
来源：J Thorac Oncol.2017 12(9):1357-1367
《IOF》：塞瑞替尼已经在2018年10月进入国家医保，您认为这在临床实践中具有怎样的意义？能够给患者带来怎样的获益？
范云教授：我认为该药在中国的上市具有非常重大的意义，因为大家都清楚克唑替尼上市至今已有五年多的时间，在克唑替尼治疗后有很多的耐药患者存在。以往我们没有二代ALK抑制剂来治疗上述患者，故一般都采用化疗，而化疗的疗效有限。二代ALK抑制剂塞瑞替尼进入中国市场，对于上述克唑替尼耐药及不能耐受克唑替尼人群还是非常具有现实意义的，有助于促使上述患者得到很好的治疗。尤其难能可贵的是，这个药物在中国一上市就马上进入国家医保，解决了患者的经济问题，药物的可及性大大提高。因此，我相信塞瑞替尼上市后在中国还是具有非常大的应用空间，因为其能解决患者的现实问题，也能在经济及便利性方面给患者带来非常大的利好消息。
注：塞瑞替尼一线适应症尚未在中国大陆地区获批
文︱根据采访视频及专家意见综合整理
范云 教授
主任医师，博士研究生导师
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
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