PARP(多聚ADP-核糖聚合酶)抑制剂能够阻断DNA酶，使癌细胞内的DNA难以修复，从而导致细胞死亡。2011年NCCN指南（V2.）中即开始关注到奥拉帕利的潜力，并建议患者可通过临床试验接受PARP抑制剂治疗。

随着PARP抑制剂作用机制的深入研究，以及相关临床试验数据的公布，2014年12月全球迎来了首款获FDA批准上市的PARP抑制剂——奥拉帕利(Olaparib)。研究表明奥拉帕利证明了其抗肿瘤的“合成致死”（synthetic lethality）效应。PARP和BRCA是分别介导单链断裂（SSB）、双链断裂（DSB）的重要分子，PARP抑制剂在BRCA突变卵巢癌的优势作用也写入了2015年的NCCN指南（V1.），推荐奥拉帕利用于≥3线化疗的携带BRCA突变的卵巢癌患者的单药治疗（非维持治疗）。

BRCA突变优势人群仅是冰山一角，PARP抑制剂的疗效仅限于BRCA突变患者应用，但研究者并未停止寻找能更准确预测PARP抑制剂疗效的生物标志物。基于Study19和SOLO2等的研究，2017年FDA和NCCN指南（V3.）认为奥拉帕利对铂敏感患者疗效显著，而无需考虑BRCA突变状态。同时NOVA和ARIEL3两项大型临床研究也证明其它PARP抑制剂的获益人群并不只是携带BRCA突变或者HRD（同源重组缺陷）患者，而铂敏感状态可能是更广泛的疗效预测因子。2018年的NCCN指南则在此基础上对奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼3种PARP抑制剂均推荐用于铂敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗，无需BRCA基因检测，2019年更新的NCCN在这部分依旧保持不变。

二． 患者治疗线数：从后线化疗到一线化疗患者

目前获得FDA批准上市以及写入NCCN指南推荐的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕尼和雷卡帕尼等，这三大药物领衔的系列研究在晚期卵巢癌中的适应症节节推进，已经从后线向一线覆盖。从Study42、ARIEL2研究用于后线BRCA突变患者的单药治疗，到Study19、SOLO2、ARIEL3、NOVA确立≥2线铂敏感复发患者的维持治疗，再到SOLO1确立新诊断卵巢癌患者（携带BRCA突变）一线维持治疗。

值得一提的是，奥拉帕利是目前适应症最广的PARP抑制剂，其在卵巢癌的Study和SOLO系列研究均极具代表性：基于Study42研究，2015年NCCN指南推荐奥拉帕利单药治疗≥3线化疗gBRCA突变患者，2014年也获得FDA批准相应的适应症；基于Study19和SOLO2，2017年NCCN指南推荐奥拉帕利用于≥2线铂敏感复发患者的维持治疗，2017年获得FDA批准相应适应症；而2018年ESMO公布的SOLO1试验结果，更是历史性的将PARP抑制剂适应症推入一线维持治疗，2018年底获FDA批准该适应症，2019年NCCN指南也由此更新推荐奥拉帕利用于BRCA突变患者的一线维持治疗。

三． NCCN指南推荐级别的变化：从2A级到1级

回顾近年来NCCN指南推荐级别变化：2011年推荐关注，仅推荐患者参加临床试验；2015年推荐奥拉帕利单药治疗BRCA突变的晚期卵巢癌（2A级）；2017年推荐几种PARP抑制剂作为≥2线铂敏感复发患者的维持治疗（相同推荐，均为2A等级）；2019年推荐奥拉帕利作为携带BRCA突变患者的一线维持治疗方案，其中gBRCA突变患者为1级别推荐，sBRCA突变患者为2A级推荐。这是所有PARP抑制剂在卵巢癌治疗中，目前获得的唯一的1级推荐。这种推荐级别的上升，证明了其疗效的进一步确证，相信随着更多临床数据的积累，以后还会出现更多的1级推荐。

从以上三个角度可以看到，NCCN指南推荐中，PARP抑制剂维持治疗覆盖的卵巢癌人群在扩大，部分适应症人群由BRCA突变患者变化到铂敏感患者，由晚期化疗缓解的后线单药维持治疗到从2线和1线的单药维持治疗，同时推荐等级也有2A级到1级推荐。由此可见，PARP抑制剂在卵巢癌治疗全程管理中起到重要作用。

指南推荐的这些变化正反映了PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的重要地位和研究方向，从BRCA突变逐渐扩展到非突变人群（单药或者联用方案）、从后线到一线到铂耐药卵巢癌与抗血管生成联合应用的研究等，我们期待PARP抑制剂临床应用试验研究有更多的突破，更大的改善卵巢癌患者的预后，不断开启卵巢癌靶向治疗新篇章。