《肿瘤瞭望》：KRAS基因是NSCLC的驱动基因，目前还没有治疗KRAS基因突变的晚期NSCLC药物。在这次ASCO会议中，有一项曲美替尼联合多西他赛治疗KRAS+NSCLC的II期临床研究摘要（摘要号9021），请您为我们解读一下该项研究结果以及意义？

 

刘雨桃教授：KRAS突变是NSCLC发生的驱动基因，在肺鳞癌中比例极少，在东亚国家肺腺癌中约占8-10%，在欧美国家肺腺癌中比例较高，约占20-30%。KRAS基因有数个突变亚型，其中G12C最常见，约占三分之一，其次为G12D和G12V。存在KRAS突变的NSCLC预后较差，目前仍然没有治疗KRAS突变NSCLC的有效靶向药物。

 

曲美替尼是一种MEK抑制剂，MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼对KRAS突变肺癌可能有效。这项研究探索了曲美替尼联合多西他赛治疗KRAS阳性NSCLC在不同基因突变亚型中的疗效。研究纳入了54例患者，其中70%既往接受过2线治疗，其中19例为G12C突变，9例G12D突变，9例G12A突变，结果显示：联合治疗ORR为33%，中位PFS为4.1个月，中位OS为11.1个月。各突变亚组分析中，KRAS G12C突变患者的疗效较非KRAS G12C突变相对较差（ORR：26% vs. 37%；PFS：3.3 vs.4.1个月；OS：8.8 vs.16.3个月），但未达统计学差异，这同我们以往看到的数据报道一致。最常见的不良反应为疲劳（78％），腹泻（68％），恶心（57％）和呕吐（28％）。一例患者死于治疗相关的呼吸衰竭。

 

这项研究给我们的启示如下：

 

1. 联合治疗较单药治疗能提高疗效：既往报道曲美替尼单药治疗KRAS突变NSCLC 的ORR为12%，这项研究中曲美替尼联合多西他赛ORR可达33%。曲美替尼联合方案的探索性研究中，不同组合可能疗效会有所差异，曲美替尼联合多西他赛对比联合培美曲塞治疗KRAS突变的晚期NSCLC I期临床试验结果显示：多西他赛联合曲美替尼较培美曲塞联合曲美替尼ORR更高些（28% vs. 17%）。但这项研究为II期临床试验，我们期待进一步的III期临床研究来验证这一治疗模式的疗效。

 

2. 不同KRAS突变亚型的疗效存在差异：KRAS突变中，G12C突变是最常见的亚型，但这一亚型预后最差。相比非G12C亚型，G12C突变患者对治疗的疗效，包括 ORR及PFS等均较差，尽管还未统计学差异。

 

3.联合治疗中不容忽视副反应：联合治疗研究中将近80%的患者均会出现乏力，胃肠道反应也多见，另有一例患者出现呼吸衰竭。因此，联合治疗因其不良反应也应予以关注。

 

图1. 曲美替尼联合多西他赛治疗KRAS阳性晚期NSCLC的II期临床研究结果

来源：2019 ASCO

 

《肿瘤瞭望》：ASCO会议现场披露了几项KRAS相关研究，请为我们评论下未来KRAS+NSCLC治疗的研究方向

 

刘雨桃教授：目前还没有针对KRAS突变的获批靶向治疗，结合以往研究和本次ASCO会议的几项研究，我们可以看到KRAS突变的研究方向主要有以下几点：

 

1.联合治疗模式的探索

 

单用靶向KRAS下游因子的药物并未成功，在曲美替尼与多西他赛头对头的研究中，单药曲美替尼治疗KRAS突变NSCLC并未改善疗效（ORR 12% vs 12%，PFS 11.7 vs 11.4个月，OS无差异），但是，曲美替尼联合化疗的治疗模式使疗效得到了提升。既往多西他赛联合MEK抑制剂selumetinib的II期研究中，我们也看到了联合治疗在疗效上的优势，但是III期试验未能再现这一优势，因此我们也非常期待曲美替尼联合多西他赛的III期临床研究结果。

 

2. KRAS新药的探索

 

今年ASCO大会报道了AMG510在KRAS G12C突变晚期实体瘤的I期临床试验结果，AMG510能特异性、不可逆的抑制KRAS G12C突变型蛋白活性，研究中，35例既往接受过至少2线治疗的KRAS G12C突变患者中，包含14例NSCLC，其中可评估的NSCLC患者10例，其中5例（50%）获得部分缓解（PR），4例达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）达 90%，并且其中1例PR患者达到完全缓解（CR），这是目前针对KRAS突变G12C亚型的单药疗效数据。未来直接靶向KRAS的药物联合抑制下游通路的药物可能是治疗选择之一。

 

3. 疗效影响因素的探索

 

1）不同基因亚型的影响；

2）合并基因变异对疗效的影响：例如合并STK11基因会影响疗效。在后续的研究中，NGS检测可能会为后期药物研究、不同基因亚型、伴随突变等相关研究带来更多线索。

 

专家简介

 

刘雨桃

中国医学科学院肿瘤医院内科 副主任医师 肿瘤学博士 硕导

 

学术任职：

卫计委《原发性肺癌诊疗规范（2015年版）》学术委员会 学术秘书

中华慈善总会易瑞沙慈善援助项目专家委员会委员

北京医学奖励基金会肺癌医学青年专家委员会 副主任委员

全国中西医肿瘤防治专家委员会常务委员兼青委会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员

中国医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员

《JCO杂志》中文版肺癌专刊编委

《中国肺癌杂志》青年编委