编者按：6月13~16日，第24届欧洲血液学会（EHA）年会在荷兰阿姆斯特丹火热举行。慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种B淋巴细胞的克隆性恶性疾病，主要发生于老年人并常伴有合并症，使相当一部分患者不能接受正规的化学免疫治疗。近年来，随着新型拮抗剂与抗体药物的不断涌现，无化疗治疗方案正逐渐成为CLL患者的治疗选择。本刊特邀南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院徐卫教授针对本届EHA大会上公布的最新研究成果进行精彩点评。
研究背景：这项全球多中心、开放性3期CLL14试验（NCT02242942）比较了有限治疗时间Venetoclax加Obinutuzumab（VenG）与苯丁酸氮芥加 Obinutuzumab（ClbG）治疗初治伴有临床合并症慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效。
研究目的与方法：呈现终点分析结果，特别强调了无进展生存（PFS）和微小残留病灶（MRD）阴性。按照1:1比例将CIRS评分> 6分，和/或肌酐清除率<70 mL / min的患者随机接受12周期标准Clb或Ven 400 mg/日与G联合（6周期）的治疗。主要终点是PFS。治疗完成后3个月外周血（PB）或骨髓（BM）的MRD阴性是关键的次要终点。4个周期后每3个月通过等位基因特异性寡核苷酸聚合酶链反应测定（ASO-PCR；截止值：10-4）和二代测序（NGS；截止值：10-4，10-5，10-6）检测MRD。
研究结果：共招募432例患者，每个治疗组216例（意向治疗人群）。基线的中位年龄、总CIRS评分和CrCl分别为72岁，8和66.4 ml / min。中位随访29个月后，VenG较 ClbG组具有更好的PFS（图1a）。两组中位PFS均未达到：第24个月，VenG组的PFS率为88%，ClbG组为64% （HR=0.35；95%CI：0.23-0.53；P<0.0001）。在治疗完成后3个月，通过ASO-PCR检测VenG组PB （76% vs 35%；P<0.0001）和BM（57% vs 17%；P<0.0001）的MRD阴性率均显著高于ClbG组。
总体而言，VenG组中PB MRD阴性的患者中有75%BM也达到MRD阴性，而ClbG组仅为49%。该时间点PB MRD状态的Landmark分析表明，MRD阴性与较长的PFS相关。VenG治疗后MRD阴性率更具持续性：治疗完成后12个月，81%（VenG组）和27%（ClbG组）的患者为MRD阴性（图1b）。NGS的MRD阴性率也证实了这些结果;，78%（VenG组）和34%（ClbG组）的患者MRD阴性状态<10-4，35%和15%为≥10-6-<10-5，31%和4%为<10-6。
研究结论：对于初治伴有合并症的CLL患者，有限治疗时间的VenG治疗能带来深高度（<10-4 3/4例；<10-6 1/3例）且持久的MRD阴性率（治疗1年后MRD阳性转换率低），并能转化为PFS获益。
专家点评
徐卫教授：在CLL中，诊断时的中位年龄大于70岁，并且大多数需要治疗的患者具有共存的合并症。Venetoclax是一种有效的BH3模拟化合物，可以选择性地拮抗BCL-2，并且已经显示出作为单一疗法在复发/难治性CLL患者中的功效，即使对于具有del（17p）的复发难治患者，单药Venetodax总反应率仍可达到79.4%。
Obinutuzumab作为一种糖化的II型人抗CD20单克隆抗体，与传统I型嵌合鼠/人抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗相比，具有更强的抗体依赖的细胞毒作用、抗体依赖性细胞吞噬作用以及直接的细胞死亡诱导作用。在CLL作为单一药物和联合用药中也表现出令人印象深刻的临床活性。对于存在合并症的CLL患者，ClbG较单药苯丁酸氮芥显著延长患者的PFS及OS。
CLL14试验比较了VenG与ClbG治疗（有限治疗时间）有临床合并症的初诊CLL患者的疗效，中位随访29个月，VenG组PFS显著长于ClbG组，VenG治疗后患者PB及BM的MRD阴性率更高，缓解时间更长。因此，有限治疗时间的BCL-2抑制剂联合CD20单抗的Chemo-free方案可能成为治疗不能耐受化疗的CLL患者的新选择。
专家简介
徐卫 教授、主任医师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）血液科副主任、博士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
江苏省血液学会副主任委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国老年医学学会血液学分会常委兼白血病学组副组长
中国病理生理学会实验血液学专业委员会委员
中国医师协会整合医学医师分会整合血液病学专业委员会委员兼秘书
江苏省抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员江苏省抗癌协会淋巴瘤专业委员会常委南京市血液学会委员
《中华血液学杂志》、《中国实验血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病?淋巴瘤》等杂志编委
原文链接：Kirsten Fischer， et al. FIXED-DURATION VENETOCLAX PLUS OBINUTUZUMAB IMPROVES PROGRESSION-FREE SURVIVAL AND MINIMAL RESIDUAL DISEASE NEGATIVITY IN PATIENTS WITH PREVIOUSLY UNTREATED CLL AND COMORBIDITIES. Abstract: S149
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