导读：近两年NCCN乳腺癌诊疗指南中最大的变化之一，莫过于CDK4/6抑制剂在晚期HR阳性乳腺癌的格局；CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成功逆转或延缓了内分泌耐药进程。近日，《柳叶刀肿瘤学》在线刊载的一项Ⅱ期临床试验中，探索了CDK4/6抑制剂在复发/转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中的疗效和安全。本文介绍了这项研究结果，并简要回顾了CDK4/6抑制剂在头颈鳞癌的研究进展。
EGRF抑制剂西妥昔单抗单药或联合化疗（EXTREME：含铂药物、氟尿嘧啶和西妥昔单抗；TPEx：顺铂、多西他赛和西妥昔单抗）用于HNSCC的客观反应率约为13%、36%和46%，但持续时间短，中位OS约为10~14个月[1]。提高EGFR敏感患者的治疗效果是目前头颈肿瘤研究的主要热点之一。既往研究表明，CDK4/6抑制剂（哌柏西利，palbociclib）联合EGFR抑制剂（西妥昔单抗，cetuximab）给药是安全的。一项来自美国8个大学研究中心的Ⅱ期临床试验[2]，则进一步评估了该联合方案在铂耐药或EGFR耐药的复发/转移性HNSCC患者中的治疗活性。
研究简介
研究方法：入组患者为可测量的疾病（RECIST 1.1评估）、ECOG评分0-2、≥18岁；铂治疗进展但未接受西妥昔单抗治疗（第1组），或西妥昔单抗治疗进展（第2组）。所有患者在28天周期内口服哌柏西利（125 mg/天，第1-21天）和静脉注射西妥昔单抗（400 mg/m2，第1周期，第1天，然后每周250 mg/m2）。主要终点为客观反应率。（研究正在进行中，编号为NCT02101034）
主要结果：在2015年10月19日至2018年11月7日期间，62例患者被纳入试验，其中第1组（铂耐药）30例，第2组（西妥昔单抗耐药）32例。第1组的中位随访时间为5.4个月（IQR 4.4–12.1），第2组为5.5个月（IQR 4.3–8.3）。在第1组的28例可评估患者中，11例患者获得了客观缓解（39%；95%CI 22-59）。在第2组的27例可评估患者中，5例患者获得了客观缓解（19%；95%CI 6-38）。最常见的3-4级CDK4/6抑制剂相关不良事件是中性粒细胞减少（21/62例，34%）。未发生与治疗相关的死亡。
研究讨论
除了HPV感染因素以外，多数HNSCC可由p16 INK4A失活和cyclin-D1（CCND1）过度表达导致CDK4/6过度激活而引起；CCND1表达失调也可引起EGFR抑制剂的抵抗[2]（图1）。一些体内或体外研究已经观察到CDK4/6抑制剂可以导致细胞周期停滞，从而稳定肿瘤生长；其抑制作用主要表现在HPV阴性的细胞株中[3]。
图1. HPV阴性头颈鳞癌常见的细胞周期分子变化（引自：Curr Opin Oncol 2019， 31:122–130）
基于PALOMA、MONALEESA和MONARCH等一系列的大型临床试验阳性结果，palbociclib、ribociclib、和abemaciclib等三种CDK4/6抑制剂已经获得FDA批准用于晚期乳腺癌治疗。而CDK4/6抑制剂在头颈鳞癌领域的应用仍在初步探索中，除了本次《柳叶刀肿瘤学》报道的哌柏西利联合西妥昔单抗的Ⅱ期试验以外，其他单药或联合方案的Ⅰ/Ⅱ期试验也正在进行中（表1）。目前的临床试验中，CDK4/6抑制剂主要应用在转移/复发性HNSCC的后线治疗中。相关的生物标志物主要为p16阴性、CCND1扩增以及CDK4/6通路基因突变等[3][4]。
表1. CDK4/6抑制剂在头颈鳞癌的临床试验
在此前的一项Ⅰ期试验中[5]，研究人员首次确定了哌柏西利（125mg/d，第1-21天，每28天）联合西妥昔单抗用药方案的安全性；并且在观察到了肿瘤治疗反应，入组的9例HNSCC患者（6例西妥昔单抗耐药，4例铂耐药）获得了89%的疾病控制率，其中2例PR（22%），4例SD（67%）；并有5例PR患者为p16阴性。在此次扩大人群的Ⅱ期试验中，铂耐药和西妥昔单抗耐药患者的ORR分别为39%和19%[2]，也能够达到了既往报道的西妥昔单抗单药或联合化疗一线治疗反应水平[1]，证实了CDK4/6抑制剂联合EGFR抑制剂在后线治疗中是有潜力的。但仍需通过有效的生物标志物，明确能够从CDK4/6抑制剂治疗中获益的HPV阴性HNSCC亚组人群。
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