一百年前，Stibbe首次尸检描述内乳区淋巴结；七十年前，人们认识到内乳淋巴结同腋窝淋巴结一样，是乳腺癌转移的第一站；虽然内乳淋巴结的临床意义曾一度被忽视，但有关内乳淋巴结的研究从未间断。内乳淋巴结的转移状况作为乳腺癌的独立预后指标，引起了山东省肿瘤医院王永胜教授的长期关注并开展系列临床研究。下文中，《肿瘤瞭望》特邀王永胜教授，系统介绍乳腺癌内乳区淋巴结的诊疗进展。
《肿瘤瞭望》：请您谈谈乳腺癌患者内乳区分期的必要性和我国的现状？
王永胜教授：内乳区淋巴结（IMLN）的转移状况不仅是乳腺癌的独立预后指标，也是乳腺癌分期的重要依据之一，且第八版AJCC乳腺癌TNM分期、《NCCN乳腺癌临床实践指南》也将IMLN的病理状态作为乳腺癌分期和确定辅助治疗方案的依据。联合ALN和IMLN分期，能够帮助临床医生更准确地把握肿瘤分期、评估预后及指导后续的辅助治疗，从而进一步降低复发风险、改善生存。
然而内乳区的影像诊断由于其特殊解剖位置、体积较小等原因，临床上应用的影像学检查（乳腺钼靶摄片、超声、CT、MRI和PET-CT等）的敏感性均不能满足临床要求，目前的影像学技术还无法达到如同腋窝影像超声或者超声引导穿刺那样高的敏感性和特异性，导致我们不能够通过影像诊断来评估，所以我们需要一种准确的IMLN微创外科分期技术。
虽然内乳的分区很有必要，但目前国内外都没有一种标准的IMLN微创分期技术。国际上内乳区放疗也是依据肿瘤大小、位置、腋窝淋巴结的状况等一些临床病理的高危因素，来评估内乳是否有可能转移或转移风险的大小。但只是基于评估的转移风险来进行后续的治疗，并不能像腋窝一样实实在在的知道究竟是否有转移。
《肿瘤瞭望》：对于乳腺癌患者内乳淋巴结表现的不同分期，分别有怎样的处理方法，所取得的获益如何？
王永胜教授：关于乳腺癌内乳淋巴结分期，上世纪50年代我们采用乳腺扩大根治术，通过进行内乳淋巴结清扫来了解是否有转移，然而经过长期随访发现这样并没有改善患者的生存，于是内乳区分期逐渐淡出了外科医生的视野。
但是经过一些8-10年的长期随访研究发现，与不行内乳区照射相比，内乳区单独照射或将其纳入照射计划能够显著改善患者生存。之前临床上存在一种误解，认为不做内乳区的照射和处理，内乳区的复发比例也很低。但内乳放疗处理的临床实验结果出来后，发现局部区域的处理不仅仅增加了内乳区的控制，更为重要的是改善了患者的总生存，而总生存是最重要的指标。所以现在内乳区处理主要根据腋窝淋巴结的状况、肿瘤的位置来评估内乳的风险，决定是否行放疗。
2016年NCCN指南建议对于≥4个腋窝淋巴结转移进行锁骨上下引流区及内乳淋巴结的区域放疗，1-3个腋窝淋巴结转移推荐也可进行区域放疗，二者推荐级别分别由2B类提高至1类和2A类。通过回顾性分析既往行乳腺扩大根治术的研究结果，我们发现内乳区4个及以上腋窝淋巴结转移比例不到40%，发现内乳1-3个腋窝淋巴结转移转移率不到20%，这说明有超过60-80%的病人是进行过度放射治疗的。左侧内乳区的照射，会对心脏、大血管产生不良影响，所以我们提出个体化内乳区前哨淋巴结活检处理这样一个新的治疗理念，希望有一种内乳区的微创分期技术，能够更准确地、个体化地指导内乳区放疗。
《肿瘤瞭望》：内乳区前哨淋巴结活检的现状和实施主要困难有哪些？
王永胜教授：中国在内乳前哨淋巴结活检领域是走在世界前列的，只有中国开展了这方面的系列研究。我们团队早期做的是单中心的系列研究，现在正在进行多中心的验证研究。第一个困难就是之前的注射、显像技术限制了内乳前哨淋巴结活检，IM-SLN显像率仅约13%，即大约八个病人中才有一个显像，因此前哨淋巴结活检难以实施。第二个是目前还存在一些需要证实的问题，例如内乳到底有没有前哨，显示的是不是内乳的前哨，准确度如何。
对于存在的这些困难我们进一步研究：第一，提高内乳的显像率，将其提高到70-80%。我们开展了一种新型示踪技术，能够将我们单中心的显像率从原来的13%提升到70%多，初步解决了这个瓶颈，当然我们还希望能够进一步地提升；第二，提出乳腺癌IM-SLN淋巴引流假说，IM-SLN不仅是引流肿瘤区域，也是引流整个乳腺腺体的SLN；第三，基于我们的研究提出指导个体化放疗的乳腺癌内乳区处理的新治疗理念，并开展内乳区前哨淋巴结活检术(IM-SLNB)。
同时我们也做了很多的验证性研究，例如，以前大家认为乳房不同部位的淋巴引流到内乳区是引流到不同的位置，比如乳房的上部分可能往第一第二肋间引流，乳房下部分可能向第三第四肋间。那么是不同的部位会引流到不同的内乳区淋巴中吗？所以我们做了单中心的研究，将不同的示踪剂打在乳房不同的位置，发现都引流到同一个前哨。同时我们将临床上给病人输液用的右旋糖酐冻干后形成的小颗粒标记上核素，注射进腺体层之后让病人躺在仪器上，一分钟拍一张进行记录观察，发现向内乳引流的确是先到前哨，从前哨再向后流。据此我们初步证实了乳腺癌内乳引流的新假说。
David N. Krag在2016年发表的一篇关于临床实践中的内乳前哨淋巴结活检文章中包含的30篇参考文献，其中就引用了我们中心2014-2016年的6篇文章。我们也受邀编写相关的乳腺癌专著中的乳腺癌内乳前哨淋巴结活检章节。但是我们需要进一步开展终极性的、验证性的工作，在内乳取完以后再做内乳的清扫来检测是否准确。
《肿瘤瞭望》：贵中心正在主导一项关于乳腺癌内乳前哨淋巴结活检的研究，请您介绍下该研究取得了哪些进展，又将会对我国乳腺癌外科治疗带来怎样的改变？
王永胜教授：我们单中心的研究也发表了系列文章，包括最近一期的《肿瘤外科学报》，对于临床腋窝淋巴结阳性病人，进行内乳前哨淋巴结活检确实有比较高的转移率，能够改变病人的分期，继而改变一些治疗策略。但是改变临床实践或指南一定需要高级别的证据、多中心的研究，那么目前我们的多中心研究已经基本完成入组，通过目前的结果也取得了一些初步进展：
第一，多中心研究证实了新型示踪技术的高显像率是可重复性的。我们自己的数据是71%，多中心研究显示是66.7%。
第二，初步地证实了内乳前哨淋巴引流假说。因为我们发现40例内乳有转移的病人当中只有一例前哨是阴性、内乳清扫是阳性的，假阴性率不到3%，这说明我们找的是真前哨。且阳性当中有40%左右内乳前哨阳性，其他淋巴结阴性，这说明内乳前哨是第一个被转移的。
第三，做内乳清扫时我们发现有超过一半的病人内乳其他部位如1-3肋间有非前哨的淋巴结，这提示将来内乳阳性的病人需要做内乳放疗。
也期待后续我们的多中心研究结果出来以后能够发表高分文章，可以改变NCCN指南、St. Gallen专家共识等。通过改变这些指南和共识，进而改变我们的临床实践，使乳腺癌病人得到个体化的区域处理，改善患者生存的同时避免过度治疗或者治疗不足。
专家简介
王永胜教授
山东省肿瘤医院乳腺病中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺外科医师委员会常委
国家卫计委乳腺癌诊疗规范专家组成员
GBCC国际指导专家委员会成员
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