编者按：免疫检查点已成为当今肿瘤治疗最热门的领域之一，PD-1/ PD-L1作为免疫检查点最重要代表，目前已有6个抗体成功获得美国FDA 批准，包括三个PD-1抗体Nivolumab、Pembrolizumab、Cemiplimab，三个PD-L1抗体Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab。我国NMPA也批准5个抗体，包括Nivolumab、Pembrolizumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗和卡瑞利珠单抗（全部为PD-1抗体）。本刊特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授撰文，重点介绍PD-1/PD-L1抗体在恶性淋巴瘤中的研究现状、热点问题及未来研究方向。
PD-1/PD-L1单抗在淋巴瘤中的研究现状
1、霍奇金淋巴瘤
PD-L1/L2 在HRS肿瘤细胞上高表达，因此cHL对PD-1/PD-L1抗体治疗反应良好。不同PD-1抗体单药治疗R/R cHL的ORR约为69%-87%。目前Nivolumab已被NCCN指南推荐用于自体干细胞移植及brentuximab vedotin治疗失败、或接受三线及多线治疗后疾病复发的cHL患者。Pembrolizumab则被推荐用于成人和儿童顽固性cHL，或经三线及多线治疗后疾病复发的cHL患者。
2、B细胞非霍奇金淋巴瘤
在B-NHL中，除PBMCL获得适应症外，PD-1/PD-L1抗体治疗整体不尽如人意，治疗反应率远低于cHL，CR 率仅为7%-10%。尽管PD-1/PD-L1单抗在B-NHL并未取得突破，但呈现出几个探索方向：（1）转向某些特定类型B-NHL，如PTL、PCNSL等；（2）转向某些特定阶段，如CLL发展到Richter‘s 转化时期；（3）转向联合治疗，如联合CD20单抗治疗免疫环境丰富的FL。
3、T细胞淋巴瘤
PD-1/PD-L1单抗在NK/T细胞淋巴瘤中也取得一定突破。信迪利单抗在R/R ENKTL的2期临床研究显示ORR达67.9%，DCR达85.7%。然而在一项PD-1抗体治疗R/R成熟T细胞淋巴瘤的2期研究中，尽管5例患者对治疗有反应（共入组13例），但并未达到提高3-6个月PFS的主要目标。
PD-1/PD-L1单抗在淋巴瘤中的研究热点
1、生物标记物筛选 ——PD-1治疗的优势人群
由于cHL存在染色体9p24.1/CD274(PD-L1)/PDCD1LG2(PD-L2)异常导致PD-L1/PD-L2在HRS肿瘤细胞上高表达。而唯一获FDA批准适应症的NHL——PMBCL，与cHL类似，也普遍存在9p24.1异常。此外，有研究显示PCNSL和PTL对PD-1抗体治疗反应率较高，原因可能在于该组人群中9p24.1基因变异频率较总DLBCL人群更高。我们中心研究发现，我国DLBCL患者较欧美DLBCL患者具有更加频繁的9p24.1基因异常（包括基因重排、扩增、拷贝数变异），特别是拷贝数变异；且9p24.1基因异常主要发生在Non-GCB亚型。尽管拷贝数变异的患者与正常患者长期生存未见显著统计学差异；但基因重排患者却显示显著差的长期生存。9q24.1异常作为淋巴瘤生物标志物缺乏大样本循证医学支持，结果仍待探索。其它生物标记物如：MSI、TMB、CD8+TIL、IFN-γ表达、 MHC-II分子表达、Th1相关的细胞因子、微生物菌群水平等也具有潜在的价值，或许多个生物标记物组合是较好的选择。
2、假进展？超进展？——PD-1治疗的疗效评估
假进展可能会使患者提前撤出本能使其获益的治疗，因此需要制定新的疗效评价标准以确认是否真正PD。研究者制定了LYRIC，引入了“Indeterminate Response”（IR），即“不确定的反应”这一疗效判断。评估为IR后的患者，必须在12周后再次行影像学检查（根据疾病临床特征也可缩短再次检查的间隔）以对患者进行再次评估。
有报道显示，约9%接受PD-1/PD-L1单药治疗的患者发生了超进展，其中包括7例淋巴瘤患者。研究发现，超进展与老龄相关，与肿瘤负荷以及类型无关；此外，实体瘤中超进展与 MDM2/MDM4 以及EGFR突变有关。超进展中PD-L1阴性患者比例似乎较高，其它猜测如是否药物本身扮演了PD-1的激动剂角色等都未证实。
2019年天津第二届 HOW I TREAT 及淋巴瘤转化医学研讨会发布了PET/CT淋巴瘤临床应用指南，同样着重强调了免疫治疗疗效评价标准。未来随着不同机制的新药涌现，以及不同机制的联合治疗，会让疾病变化更加复杂，为疗效评估带来更多挑战。
3、免疫毒性不容忽视 ——PD-1治疗的不良反应管理
淋巴瘤中，PD-1/PD-L1抗体不良反应主要表现为发热、皮疹、血促甲状腺激素升高、甲状腺功能衰退、淋巴细胞计数减少、ALT升高等。严重不良反应包括：MDS，胰腺炎，肺炎（少见≥3级），ARDS（少见≥3级），脓疱疹，脓毒症等。尽管免疫相关不良反应的发生率低，但是发生严重反应的后果严重，不良反应的预防和管理仍不容忽视。此外，如何鉴别早期不良反应信号？能否像筛选易感基因一样筛选不良反应预警基因是值得我们思考的问题。
PD-1/PD-L1单抗在淋巴瘤中的研究方向
1、联合治疗
联合治疗是PD-1/PD-L1单抗未来的重要研究方向之一，重点在于与谁联合、如何联合、联合的顺序等等。HL和FL中显示，放疗与PD-L1抑制剂具有协同作用。此外与来那度胺、CAR-T、BV、地西他滨等联合均显示有希望的前景。
2、探寻合理的治疗时机与时间
PD-1/PD-L1抗体在R/R DLBCL中疗效不佳，并不意味着一线治疗无望。一种观点认为应该一线治疗使用，因为此时患者的免疫系统尚未被抑制，应用PD-1/PD-L1抗体可以更好的激活患者免疫功能，获得更好的疗效。而另外一种观点认为应该在二线使用，化疗药物可以使肿瘤大大缩小，并且伴随着更多抗原的释放以及肿瘤耐药后获得更多突变产生新异抗原，能更多的激活患者免疫系统。
目前已经有3个PD-1/PD-L1抗体公布了在初治DLBCL患者中联合R-CHOP治疗的初步结果（Atzeo，Durv&Pemb），这些高危患者均表现出积极的信号。研究认为初治和R/R DLBCL患者生物学特征不同，目标转移到一线治疗值得进一步探索。
3、治疗一段时间后是否可以停药
对于使用PD-1/PD-L1抗体治疗有效的患者，需要一直持续用药吗？多久可以停药？Checkmate-153是截止目前唯一个前瞻性、设置对照组的研究停药时间的临床试验。试验结果表明：（1）继续用药组35%的患者疾病进展，停药组60%的患者疾病进展，也就是说继续用药组相比于提前停药组，疾病进展的风险降低了58%。（2）继续用药组的总生存率为88%，停药组为81%。（3）停药组提前停药的87名患者，停药后随访1年，有43名患者出现了疾病进展，有34名患者再次恢复了PD-1抗体治疗，再次恢复用药后，大多数患者还是有临床获益的，表现为肿瘤缩小或者稳定，疗效维持的中位时间为3.8个月。
我们中心认为（源自实体瘤用药经验）：（1）由于副作用不耐受而提前停药：似乎不影响疗效；（2）PD1治疗半年以上，肿瘤完全缓解的患者：或可安全停药（CR后继续2周期后可以考虑停药）（3）PD1治疗有效：用满2年，似乎比用满1年更好。
总结
PD-1/PD-L1 单抗是免疫治疗时代里程碑的药物，但是在恶性淋巴瘤领域除了HL和PMBCL外，尚无其他突破。PD-1/PD-L1单抗治疗的趋势是联合治疗，但是在哪些人群、哪个节点进行治疗亟待研究，治疗的时长等因素也是值得研究的方向。此外，除了PD-1/PD-L1以外，是否还存在其它新的有潜力的免疫检查点分子？未来免疫分子新通路和肿瘤免疫逃逸新机制仍需进一步探索。
专家简介
张会来 教授
肿瘤学博士，主任医师，副教授，博士研究生导师
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
2006年获肿瘤学博士学位，2008年受瑞士政府合作发展基金资助，赴南瑞士肿瘤研究所（IOSI）进修学习，师从国际著名淋巴瘤专家，前国际抗癌联盟主席Franco Cavalli教授从事恶性淋巴瘤的基础及临床研究。2012年赴美国佛罗里达 Moffitt Cancer Center参加国际临床试验培训（IVSP）项目学习。曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖2项。主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目，以第一或通讯作者在《Blood》、《International Journal of Cancer》、《Leukemia & Lymphoma》、《Medical Oncology》、《Oncotarget》等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著四十余篇。从事肿瘤内科临床工作22年，专注于恶性淋巴瘤分子诊断和个体化治疗研究。
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