编者按：晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向药物治疗，是精准医疗的最佳典范。靶向药物的最佳治疗剂量是在疗效和毒性之间寻找到的最佳平衡点，ASCEND-8临床研究基于前期研究中二代ALK抑制剂塞瑞替尼所出现的毒性反应，创新性地探索、对比了调整剂量和用药方式后的疗效和毒性，研究发现：塞瑞替尼450mg随餐服用的方式较以往750mg空腹口服的方式不良反应更低，而疗效也有增加的趋势，目前，塞瑞替尼450mg随餐给药方式一线中位无进展生存（PFS）经第三方评估已经超过25个月，仍未达到。这一研究给临床医生和新药研发带来了哪些启示和意义呢？本届CSCO大会中，《肿瘤瞭望》小编非常荣幸地邀请到肺癌届专家广东省人民医院杨衿记教授来为大家解答这一问题。
杨衿记教授
《肿瘤瞭望》：在早期ASENCD-4临床研究中，塞瑞替尼一线治疗采用的是750mg空腹给药的用药方式，而目前中国塞瑞替尼的获批方案是450mg随餐服用，这一剂量调整是基于ASCEND-8研究结果，您在临床工作中对于塞瑞替尼调整剂量的应用有何体会？
杨衿记教授：这个问题非常好。塞瑞替尼作为二代ALK抑制剂，研发路程实现了精准化，ASCEND-4临床研究中，塞瑞替尼750mg空腹服用一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效、 PFS均明显优于化疗，但是呕吐等胃肠道不良事件的发生率较高，甚至超过了一代药物克唑替尼，副作用方面是临床医生心中挥之不去的阴影。但是，ASCEND-8研究将塞瑞替尼调整为450mg随餐服用的方式后，毒性反应大大降低，75%以上的患者基本不会出现3/4级严重不良反应，个别不良反应发生率也和其他TKI无异。因此，塞瑞替尼450mg随餐口服无论是作为一线还是二线治疗，都是非常好的选择，不仅疗效较750mg剂量未降低，又能够提高患者生活质量、减轻毒性，令患者得到获益的同时，也方便临床医生、护理人员观察毒性反应。
总结来说，塞瑞替尼无论是应用于一线还是二线治疗，都为ALK阳性晚期NSCLC的精准治疗作出了很大的贡献。较其他靶向药物而言，塞瑞替尼ASCEND-8临床试验中对药物剂量及用药方式做了非常及时的更新、调整，这方面非常值得赞赏。
《肿瘤瞭望》：在ASCNED-4临床研究中，二代ALK抑制剂塞瑞替尼应用于一线获得的中位PFS为16.6个月，而在ASCNED-8临床研究中，采用450mg随餐组中位PFS目前随访超过25个月，仍未成熟，您认为ASCEND-8研究随访数据对我们有何重要启示？
杨衿记教授：靶向药物如ALK抑制剂的头对头比较临床研究，以往都是和标准化疗相比较，新时代下，已进入到二代靶向药物与一代药物间的比较。但是，关于二代靶向药物之间的互相比较，目前还没有严谨的III期临床研究来证实二代药物孰优孰劣，已有的研究都是采用PFS间接比较，而药物之间疗效的对比不能仅看PFS这一指标。驱动基因阳性的晚期肺癌经靶向治疗有希望变成慢性病，驱动基因阴性的肺癌患者通过化疗联合PD-1/PD-L1免疫治疗也有机会获得长达五年的总生存。因此，总生存是判断药物疗效的黄金标准，而PFS是一个次要终点，达到PFS终点后，还需要看后续治疗或者总生存的差异。
鉴于目前缺乏头对头比较二代ALK抑制剂间疗效的研究，因此，二代ALK抑制剂，例如塞瑞替尼或阿来替尼，无论是二线还是一线应用，临床医生和患者都可做选择。ALEX研究和ALESIA研究中阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的总生存数据还未成熟。有报道说一代靶向药物耐药、进展后序贯使用二代、三代药物，或联合化疗，生存可能较一线使用新一代药物更好。因此，尽管阿来替尼目前有其优势，其他二代ALK抑制剂，例如塞瑞替尼的疗效和安全性也都得到了临床试验的证实，临床医生依然会把其作为ALK阳性晚期NSCLC的精准治疗选择药物之一，使具有所谓“黄金突变”，即ALK突变阳性的NSCLC患者获得生存获益，实现总生存超过5年、实现肺癌治疗医生对于肺癌慢性病化的梦想。
《肿瘤瞭望》：您认为探索塞瑞替尼调整剂量疗效的ASCEND-8研究对其他药物临床研究有何借鉴意义？
杨衿记教授：ASCEND-8临床研究对其他靶向药物的临床研究具有很好的借鉴意义。药物的临床应用需要综合考虑多种因素，无论是从药物经济学，还是从疗效、毒性、生存期来看，使用尽量少的药物能达到效果是最佳方案。换言之，能单用一个药物会比使用两个药物更划算，毒性更小、经济负担更轻。对于同一种药物，如果两个剂量水平下疗效一致，那么低剂量的药物毒性更低，患者依从性会更高，从药物经济学水平来看，患者用药的经济负担也更轻，是非常不错的选择。
目前中国的不少新药临床研究一味追求速度，并没有把剂量爬坡的问题做好，ASCEND-8临床研究能启发未来新药研发，提醒临床实验的研究者注意最佳剂量的问题。现在，我们国内的临床实验做得越来越好，希望国内精准医学的水平能够跟上国际的潮流，实现把晚期肺癌变为慢性病的梦想！
专家简介
杨衿记
肿瘤学博士，内科肿瘤学主任医师，博士生导师。
广东省人民医院肿瘤中心党总支书记/主任、肿瘤中心肺一科主任 。广东省医师协会肿瘤内科医师分会主任委员、广东省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员；中国临床肿瘤学会（CSCO）理事。曾留学丹麦和美国，主要研修临床肿瘤学早期临床试验。
主攻肺癌MDT与精准治疗。主持2项国家自然科学基金面上项目和1项国家科技部慢病重大项目子课题。研究方向：双驱动基因肺癌、肺癌c-Met分子信号转导通路、肺癌分子靶向治疗的原发与继发耐药、I.O.治疗的精准化。近几年来以第一/通信作者在the Lancet Respiratory Medicine、Annals of Oncology和Clinical Cancer Research等杂志上发表SCI论文20篇，最高IF2017：21.466。以共同完成人获得国家科技进步奖二等奖1次、中华医学科技奖一等奖1次、省科学技术一/二等奖各2次 。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”奖。
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