孙元珏 姚阳  上海交通大学附属第六人民医院

　　药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是由治疗剂量的药物本身及其代谢产物直接损伤肝细胞或由药物诱发过敏反应所引起的肝脏损伤，，其中90%以上为急性DILI，多发生在药物应用后5~90天。DILI是最常见的非传染性肝病之一，它对人类健康的危害正日益凸显。据世界卫生组织（WHO）统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位。在我国，DILI占住院肝病患者的1%~5%，占急性肝炎患者的10%，暴发性肝炎患者的12.2%。

　　随着全球肿瘤发病率的不断上升，肿瘤相关性药物的临床应用日益广泛，其直接和间接引起肝损伤的危害引起了国内外肿瘤学界的高度关注。肿瘤治疗相关性药物包括细胞毒药物、激素类药物、分子靶向药物、生物反应调节剂以及中草药等，一项回顾分析1994~2011年我国DILI发病的文献综述表明，最常引起DILI的药物以抗结核药、中草药、抗生素、非甾体类抗炎药、抗肿瘤药物、抗精神病药为主，其中抗肿瘤药物居第五位，所占比例为4.7%。Petronijevic等2013年回顾分析38个国家6370例肝功能衰竭患者的临床资料，发现因DILI引起的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第2位，占11.9%。

　　到目前为止，DILI发病机制尚不完全清楚，但是多种机制参与DILI发病过程的已成为学界基本共识。DILI发病多无特征性的临床症状和体征，大多在常规肝功能检测时被发现，因此，临床上至今仍无公认的预测和预防DILI的可靠方法。

　　病理表现

　　DILI患者缺乏特征性的临床病理学表现，肝脏活检对于确诊DILI帮助不大，但是对于鉴别肝脏其他疾病、DILI分型及预后判断具有较高的临床价值，部分药物导致的肝损伤可以出现特征性的病理变化，如奥沙利铂导致的蓝肝和伊立替康导致的黄肝等。轻症DILI患者往往以一种类型病理改变为主，病变呈局灶性，累及范围较少；重症患者多数出现2种以上的病理改变，累及肝叶甚至全部肝脏，预后不佳或病程迁延。

　　高危人群

　　与健康人群相比，合并基础疾病的患者使用抗肿瘤药物更易发生DILI，且发生暴发性肝炎的风险较高，但肿瘤患者不接受抗肿瘤治疗显然不切实际，共识建议此类患者使用抗肿瘤药物适当减量，化疗时尽量避免两种以上CYP450抑制剂合并使用。以下六类人群应用抗肿瘤药物时应高度警惕DILI的发生。

　　①老人、幼儿和女性，既往有药物不良反应和肝功能损害者。

　　②存在肝脏基础疾病者。病毒性肝炎、化学性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪性肝病、酒精性肝病、血吸虫性肝病、肝硬化、肝纤维化、原发性或继发性肝肿瘤等。

　　③合并其他疾病。尚未控制的活动性感染如结核病和艾滋病等、肾脏病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良以及妊娠期妇女等。

　　④合用其他肝毒性药物。抗结核药物、抗生素、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降血糖药、降血脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等。

　　⑤合并其他治疗。肝脏放射治疗、肝动脉栓塞介入治疗。

　　⑥合用免疫抑制剂。糖皮质激素类：强的松、地塞米松等；微生物代谢产物：环孢菌素和雷帕霉素等；多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体等。

　　DILI的适应

　　对大多数治疗人群而言，诱发严重特异质药物性肝损伤的药物通常只引起较轻的、短暂的ALT升高，继续使用相同剂量药物时，多数人增高的血清转氨酶水平可能会自动恢复正常，极少数血清酶升高者会伴有黄疸，这种现象为DILI的适应。目前，判别用药后肝酶升高是药物适应还是早期严重的肝脏疾病，尚无确切的临床判断标准。一般认为，DILI适应病例多见于血清酶升高的无症状病例，罕见于血清酶升高同时伴有黄疸的状况。

　　诊断

　　基于详细病史、血液生化检查、影像学检查和肝组织活检等之后的排除性诊断是目前诊断DILI的基本策略。DILI诊断没有特征性的临床症状和特异的血清学标志，诊断的可信度依赖于被评价病例的数据完整性和证据的支持力度。因DILI可表现为已知所有的肝损伤类型，肝脏活检并非强制性诊断要求，其价值通常可作为证实其他诊断或排除其他可能的病因。

　　1. 临床表现

　　绝大多数轻症患者没有相应的临床症状，多在临床常规检查时发现血清生化指标升高而就医，病程呈自限性过程。少数患者有轻度的乏力、纳差等非特异性症状；少部分淤胆型患者以无痛性黄疸就诊。

　　2. 生化指标

　　①谷丙转氨酶（ALT）：作为肝细胞损伤标志，比谷草转氨酶（AST）有更好的肝脏特异性，是导致严重DILI的一个敏感信号，但特异性不强。2009年FDA再次将ALT确认为DILI评价研究的主要指标，用药期间加强ALT监测，有利于及时调整用药和减少DILI的发生。

　　②谷草转氨酶（AST）：敏感性和特异性较ALT低，可作为ALT的良好者补充检查指标。通常需与其他指标联合应用，ALT/AST值被认为可用于排除肝外干扰因素。

　　③碱性磷酸酶（ALP）：对胆汁淤积性性肝损伤和重症DILI具有较好的特异性指示作用，由于恶性肿瘤本身、骨骼疾病和妊娠等也会导致ALP升高，需要进行鉴别，通常与ALT和AST联合应用。

　　④γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT，GGT）：在多数情况下与ALP的变化一致，但骨病时可以出现ALP升高而GGT正常的情况。

　　⑤总胆红素（TBIL）/直接胆红素（DBIL）：首先需要排除其他因素引起的TBIL升高情况。由于机体对胆红素的清除完全依赖于肝，因而TBIL较ALT、AST和ALP更能直接反映肝的功能，TBIL也是反映DILI预后和分型的重要参考指标。DBIL用于判断黄疸类型及黄疸程度，DBIL升高表示肝功能有一定损害，在肝细胞性黄疸和阻塞性黄疸时增高明显。

　　1989年欧洲和美国专家在巴黎国际共识会议上对DILI达成“巴黎共识”，将肝损害定义为：①ALT或直接胆红素（DBIL）升高至正常上限值2倍以上；②AST、ALT和TBIL同时升高，且其中至少有1项升高至正常上限值2倍以上。上述指标增高在正常值上限2倍以内时称为“肝功能检查异常”，而不宜称之为“肝损害”。药物导致严重肝毒性唯一最明确的指标是转氨酶升高伴总胆红素升高，其他生化指标对肝损害的诊断都是非特异性的。

　　3. 诊断标准

　　根据Karach和Lasagna评价准则，DILI的诊断标准可以归纳为：

　　①用药与DILI血清学指标改变出现的时间是否存在时序关系，绝大多数肝损伤的出现在用药5~90天内。

　　②既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。

　　③排除其他原因或混杂因素导致的肝损伤。

　　④再激发：如果患者既往有相同用药史，即二次用药后均出现类似的肝损伤表现，其中肝酶升高2倍以上是一项相关性很强的诊断依据。

　　符合以上诊断标准前3项，或前3项中的2项加上第4项基本可诊断DILI。

　　4. 排除标准

　　①不符合DILI的常见潜伏期：服药前已出现肝损伤或肝细胞型患者停药后>15 d、淤胆型或混合型停药后＞30 d才发现肝损（慢代谢药物除外）。

　　②停药后肝功能异常指标未能快速恢复：其中肝细胞型DILI血清ALT峰值在30 d内下降<50%，淤胆型或混合型DILI血清ALP或TBIL峰值180 d内下降<50%。

　　③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。

　　如果具备第3项，且具有前2项中的任何一项基本可排除DILI诊断。

　　5. 疑似病例的诊断

　　DILI诊断依赖于所收集的临床证据可靠程度，抗肿瘤治疗往往是多药联合，很难从诸多治疗药物中分辨出引起DILI的药物。因此，对于临床证据不足、经上述诊断流程分析后判断仍无法确诊的疑似患者，临床上常常使用RUCAM、DDWJ等量表协助诊断。因果关系量表和结构性专家意见是目前评估DILI因果关系的主要方法，但因各有优劣，何者为优始终争议不断。结构性专家意见尽管被认为是“金标准”，但临床实践性差不推荐使用。RUCAM尽管可靠性较差，无法单独用于DILI因果关系的评估，但仍有其一定的指导意义。

　　6. 肝脏活检的指征

　　①尽管停用可疑药物，但肝脏生化指标仍不断升高或出现肝功能恶化征象；

　　②尽管停用可疑药物，但在肝细胞型DILI起病后30~60 d时ALT峰值水平降低幅度<50%，或在胆汁淤积型DILI起病后180 d时ALT峰值水平降低幅度<50%；

　　③DILI存在所涉及药物继续应用或再次暴露的可疑情况；

　　④若肝脏生化指标持续异常>180天，需要通过肝脏活检排除慢性肝病或慢性DILI。

　　鉴别诊断

　　与其他肝脏疾病相比，DILI的症状、体征和组织学特征均缺乏特异性，往往依赖于患者的现病史、既往史和血清生化检查等进行诊断。因此，当前有关DILI的诊断系统，无一例外均将“排除其他可能病因”作为一个重要的诊断依据。一般而言，需要排除病毒性肝炎、急性酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、肝胆胰肿瘤、肝豆状核变性、原发性胆汁性肝硬化、嵌顿型胆总管结石、原发性硬化性胆管炎、巴德-基亚里综合症、右心衰竭、血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、EB病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染等。

 　　分型和分级

　　根据1989年CIOMS确立的标准，FDA药物肝毒性指导委员会（Drug Hepatotoxicity Steering Committee，DHSC）将急性DILI分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。

　　①肝细胞型：ALT > 2 × ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP > 5。

　　②胆汁淤积型：ALP > 2 × ULN、ALT正常或同期检测ALT/ALP < 2。

　　③混合型：ALT、ALP同时升高、ALT > 2 × ULN，ALT/ALP：2~5。

　　美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）于2008年12月DILI专题讨论会上通过了2008年11月13日修订的DILI严重指数分级。

　　1＋（轻度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，但TBIL < 2.5 mg/dl，这种变化为可复性，并且无凝血功能异常（INR < 1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A），症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI引起。

　　2＋（中度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，且TBIL ≥ 2.5 mg/dl或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR ≥ 1.5）。

　　3＋（重度）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBIL ≥ 2.5 mg/dl，且因DILI而需要住院治疗（或原已住院的患者住院时间延长）。

　　4＋（急性肝功能衰竭）：患者血清氨基转移酶或碱性磷酸酶水平升高，TBIL ≥ 2.5 mg/dl，且至少出现下述情况之一：①有肝功能失代偿征象（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；或②出现认为与DILI事件相关的其他器官功能衰竭。

　　5＋（致命）：患者因DILI死亡或需要进行肝移植。

　　治疗

　　（1）治疗原则

　　①一旦诊断明确，原则上立即停用可疑抗肿瘤药物和可能导致肝损伤的合并用药。对于不能停药的轻度肝损者，需要在严密监控下减少可疑药物用量；

　　②正确使用抗炎、抗氧化、解毒、降酶、退黄等护肝药物；

　　③积极治疗基础肝病；

　　④改变不良生活方式，清淡饮食、戒酒、控制体重等；

　　⑤对于疗效不佳或肝功能衰竭患者及时咨询肝科医师，适时使用糖皮质激素或人工肝支持或肝移植治疗。

　　（2）护肝药物

　　临床上常用护肝药物分为抗炎、解毒抗氧化、肝细胞膜保护、利胆和降酶等五大类药物，上述药物原则上均可以用于治疗肿瘤药物相关性肝损伤。糖皮质激素对免疫机制或超敏反应引起的肝损伤有特异性治疗作用，但能否治疗非免疫机制肝损伤存在一定的争议，目前比较一致的意见是，在其他护肝药物治疗效果不佳或重症患者可以试用此类药物，值得注意的是，如果存在病毒再激活则禁用糖皮质激素。

　　（3）治疗方法

　　对于间歇性静脉化疗导致的肝损伤，急性期建议使用解毒抗氧化药物联合抗炎药物护肝治疗，待血清生化指标稳定或好转，可以改为抗炎药物联合肝细胞膜保护剂护肝治疗，原则上需要待肝脏生化指标恢复方可开始下一周期化疗。

　　如果使用肝毒性小、常规剂量、长期使用的化疗或分子靶向药物造成的轻度DILI，有资料显示可以通过减少药物剂量或（和）同时使用护肝药物治疗，待患者血清生化指标恢复正常可以逐步停用护肝药，不必停用抗肿瘤药物。

　　如血清生化指标改善不明显或始终维持在较低的水平，可以在临床密切观察（建议每周监测ALT、AST、ATP、TBIL）下，使用抗肿瘤治疗的同时合用护肝药。

　　常用的护肝药物种类繁多，对于疗效不佳者主张更换护肝药物种类。由于部分护肝药物也可能存在一定肝脏毒性，一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。

　　（4）急性肝功能衰竭的治疗

　　DILI内科治疗的目的是尽早去除引起急性肝衰竭的病因、保护未受损伤的肝实质细胞及应用药物促进肝细胞再生。治疗包括停用肝毒性药物、必要的基础生命支持、维持水电解质及酸碱平衡、保护肝功能及促进肝细胞再生、预防应激性溃疡等并发症的发生。一旦发生急性肝功能衰竭经内科治疗不能逆转或预后凶险者，应及时行人工肝支持或肝移植治疗。

　　药物调整

　　（1）停药指征

　　目前国际上尚无专门针对抗肿瘤药物导致DILI的停药标准，临床上大多参考2009年美国FDA针对各种药物导致DILI提出的建议，即在用药过程中出现以下任何l项者需立即停用可疑药物：

　　①ALT或AST > 8 × ULN；。

　　②ALT或AST > 5 × ULN，持续2周以上；

　　③ALT或AST > 3 ×ULN，并且TBIL或INR升高至1.5~2 ×ULN；

　　④ALT或AST > 3 ×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。

　　肝脏具有强大的胆红素排泄功能，大量肝细胞受损才可能出现黄疸或轻微的高胆红素血症（如胆红素> 2 mg/dl）。Hyman Zimmerman提出了足够多的肝细胞损伤影响胆红素排泄的预见原则，被称为Hy’S定律，即用药后血清ALT > 3 ×ULN，血清TBIL > 2 ×ULN，血清ALP正常。Hy’S定律已被各国和各相关学科的学者采纳，也被美国FDA作为DILI患者立即停药指征的非正式评价标准。符合Hy’S定律的DILI患者出现肝细胞性黄疸提示预后差，容易发展为急性肝衰竭，约10%的高胆红素血症的DILI患者需要做肝移植或导致死亡。

　　（2）再次用药和永久停药

　　抗肿瘤治疗主要分为长期持续给药和脉冲式间歇给药两种方法，脉冲式给药患者如果无明显的基础肝病，多数患者在下一治疗周期开始前肝脏生化指标可以恢复正常，如果没有恢复正常，相关建议如下：

　　①如果前次治疗出现ALT/AST、ALP ≥ 3级、TBIL ≥ 1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内ALT/AST、ALP降至1级、TBIL恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案；

　　②如再次推迟3周，毒性仍未恢复至上述水平则建议停用该方案。

　　③如果再次用药后出现ALT或AST > 3 ×ULN或符合Hy’s定律者，均需永久停药。

　　对于长期持续给药患者，相关建议如下：

　　①出现1~2级转氨酶升高（< 5 × ULN），TBIL水平正常范围，可在减量使用（减少每天用药量或隔日给药）的同时开始护肝治疗。

　　②出现3~4级转氨酶升高（> 5 × ULN），无论TBIL水平正常与否，即应停药并护肝治疗，监测肝功能，当转氨酶降至 ≤ 1级，TBIL水平正常，可减量后重新给药。

　　③若调整剂量重新给药后反复出现3~4级转氨酶升高，应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。

　　（3）药物剂量调整

　　使用抗肿瘤药物后一旦发生DILI，后续化疗和分子靶向药物剂量的调整目前国际上尚无统一的标准，具体调整方案需要考虑患者性别、年龄及其基础疾病，药物类型、肝酶和胆红素升高的程度等因素，个体化用药，灵活掌握。

　　转归

　　大部分轻症DILI患者尽管出现ALT/AST升高甚至达到十倍以上水平，停药后经护肝治疗肝功能多在2周至3个月内恢复正常，预后良好。诊断DILI前已经使用肝毒性药物时间超过6个月的DILI患者，则有可能导致迁延不愈或不可逆的肝损伤。如果异常肝功能指标在停药后12个月内仍未恢复正常，提示慢性肝脏损害。胆汁淤积型DILI停药后如果黄疸在4周内消退、异常肝功能指标于数月内恢复正常、不伴明显胆管损伤者则几乎完全可以恢复，很少导致肝脏脂肪变或者肝硬化。胆汁淤积伴有脂肪变和或者纤维化的病例，将有可能发展为慢性肝病。合并基础肝病者，肝细胞修复再生能力较弱，如果转氨酶升高合并TBIL、INR进行性升高，必须高度重视，密切监测，积极治疗，必要时合用糖皮质激素。如果抗肿瘤治疗导致肝炎病毒激活，应积极抗病毒治疗同时使用护肝药物，一旦出现急性肝功能衰竭，应尽早开始人工肝支持或肝移植。

　　预防

　　预防DILI需要医师熟悉所用抗肿瘤药物用药指征或联合方案的肝脏毒性，原则上需要掌握：尽可能避免有肝毒性的药物联合应用，对合并基础肝病的高危人群慎用肝毒性药物，对于既往治疗后出现肝损伤的患者应根据肝损伤程度调整所用的药物及其剂量，化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极护肝治疗。对于合并基础肝病、既往抗肿瘤治疗后曾出现肝损伤，使用抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时可酌情合用护肝药物预防DILI。

　　（参考文献备索）