编者按：今年ESMO大会报道的ARTEMIS 研究（CTONG1509）再次证实，“A+T”方案可显著改善EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的无进展生存。正如其名所寓意，月亮之神ARTEMIS（阿蒂米斯）司掌自然、象征新生；“A+T”模式则为晚期肺癌患者带来了更多、更好的生存希望。在“A+T”即将携手进入临床实践之际，《肿瘤瞭望》采访了北京大学肿瘤医院赵军教授，为我们解析“A+T”模式的临床优势，以及未来EGFR突变阳性晚期NSCLC的探索方向。
“A+T”的临床优势显著
赵军教授：ARTEMIS研究在今年ESMO大会上报告了非常积极的阳性结果，而且这是CTONG领导的、真正属于中国肺癌患者的数据。结合国内外证据及目前实践情况来看，“A+T”在治疗 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC中有以下几方面的优势。
（1）“A+T”可显著延长患者PFS，延缓耐药。既往日本的JO25567和NEJ026两项研究证实了贝伐珠单抗联合厄洛替尼能够增加患者PFS获益。此次的ARTEMIS研究也再次证实“A+T”模式可以显著延长患者PFS（18.0 vs 11.3个月，HR 0.55，P＜0.001），相较于对照组有接近7个月的绝对获益。
（2）21L858R突变和脑转移人群获益更明显。我们在ARTEMIS研究亚组分析中可以看到，21L858R突变患者的PFS获益更显著，达到了19.5个月，相较于对照组延长了近10个月（19.5 vs 9.7个月，HR 0.51）。这可能是迄今包括其他化疗或一至三代单药TKI方案的研究数据中，针对21L858R人群的最长PFS数据。当然，19Del突变患者也能够从“A+T”中获益（17.9 vs 12.5个月，HR 0.62）；TKI单药对L858R突变患者的获益有限，“A+T”恰好可以弥补这部分患者的临床需求，能够给21L858R突变患者带来更大的获益。
其次，在ARTEMIS研究中入组了接近30%的基线脑转移患者， PFS HR是0.42，提示联合模式可能获得更好的获益。在临床中，我们知道脑转移患者常伴有脑水肿，以往研究及临床应用均证实，贝伐珠单抗对脑水肿缓解有很好的作用，与TKI联合后也确实得到了很好的试验数据。
（3）“A+T”方案的可及性更好。从经济学和可及性角度来看，贝伐珠单抗和厄洛替尼都已经进入了国家医保目录，相较于新一代TKI，该两药联合的方案可及性更好，而且疗效也很确切。
以上几方面是目前我们在临床试验和实践中看到的“A+T”治疗优势，晚期EGFR突变NSCLC的治疗格局也因此已经或正在发生改变。目前，“A+T”已经在欧洲、韩国及我国台湾等多地获得适应症批准，中国大陆的适应症也正在审批中。ESMO、CSCO等国内外指南已经将“A+T”作为EGFR驱动基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗推荐。ARTEMIS研究增加的证据，也将进一步提高这一推荐的证据级别。
“A+T”的安全性良好
赵军教授：刚刚也提到了此前日本的JO25567和NEJ026两项研究已经探索了“A+T”治疗模式，较单药TKI是可以耐受和控制的。在ARTEMIS研究中我们可以看到，“A+T”的安全性数据与此非常类似，并没有出现一些预期以外的不良事件。其中，“A+T”最常见的≥3级不良事件是高血压、蛋白尿，这些也是我们预期范围以内的不良事件，并且基本上可以耐受和控制。当然，临床中如果患者存在高血压病、肾功能不全等，并且药物控制不理想的情况下，“A+T”联合方案的选择可能会有障碍。而对于血压控制良好，尤其是单药降压药能够平稳控制血压的患者，我想基本上是可以耐受的。
“A+T”的临床应用和未来探索
赵军教授：在真实世界中，我们面临的患者情况更复杂。但是从临床试验数据来看，对于21外显子突变或脑转移等优势获益人群，以及肿瘤负荷较大、症状较明显而希望更快或更大程度获得疾病缓解的患者，给予“A+T”方案延长PFS的可能性更大。另外，我们知道一代TKI治疗过程中可能伴随二次突变的发生而影响疗效，“A+T”方案可能是解决这一问题的重要切入点。我们也希望能有更多的临床试验设计，或者从真实世界数据中找到这方面的循证医学证据。
对于抗血管生成联合TKI的选择，目前证据最多的可能是贝伐珠单抗与厄洛替尼的联合方案。此外，也有一些小样本的研究，比如贝伐珠单抗联合二代或三代TKI的Ⅰ/Ⅱ期研究。因为VEGFR通路与EGFR通路有协同作用，这些研究也基本上可以得到类似的结果。但目前贝伐珠单抗联合厄洛替尼的证据更充足，在日本和中国人群中均有数据，这样的方案对中国患者的实践应用更贴切。
未来有关后线治疗的探索也非常重要，包括贝伐珠单抗能不能进行跨线治疗。比如一代TKI进展以后，T790M阳性患者用奥希替尼二线治疗时，贝伐珠单抗能否跨线进入联合治疗。在化疗中我们还没有看到特别好的提示，但是我想这种TKI的联合治疗可能也会有获益。此外，TKI联合免疫检查点抑制剂的模式也在探索中。前期的数据告诉我们，TKI联合免疫治疗可能会增加毒性而面临试验叫停，但是我们仍然可以看到一些不同TKI联合免疫治疗是可以耐受的，也期待这些研究能够给我们临床提供更多的提示。
当然，EGFR通路耐药问题是一个永恒的话题。对于耐药后的处理策略可能仍然需要通过二次活检、NGS检测来提供更多的信息指导。对于旁路激活或其他EGFR通路耐药位点的再次激活，未来可能也会有新的靶点药物进入临床，以纾解EGFR-TKI耐药后临床选择较少的困境。我们国家在新药自主研发方面也有一些特色，一些小分子抗VEGF药物联合TKI的研究也取得较为喜人的数据，当然还需要进一步扩大样本的临床试验进行验证。
专家简介
赵军教授
北京大学肿瘤医院 胸部肿瘤内一科 副主任
内科教研室副主任，主任医师
●北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
●中国抗癌协会呼吸内镜分会委员，精准医学与肿瘤康复专委会常委
●中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
●肿瘤防治研究杂志编委
●中国肿瘤临床杂志审稿专家
●Chinese Journal of Cancer Research审稿专家
专业特长
从事肿瘤临床工作近18年，在胸部肿瘤尤其是肺癌的多学科综合治疗上有丰富经验及深厚的学术造诣，擅长肺癌规范化、个体化多学科综合治疗及气管镜、TBNA、内科胸腔镜等局部治疗及操作。
研究成果
2008年获得北京肿瘤医院北京市肿瘤防治研究所所内基金，先后获得教育部科技成果二等奖、华夏科技成果二等奖及北京市科技进步三等奖、中华医学奖三等奖等奖励。
京公网安备 11010502033352号