ACZ885是一种抑制白介素-1β（IL-1β）的选择性、高亲和力、完全人源单克隆抗体。

 

在针对动脉粥样硬化的CANTOS研究^[1]中，研究人员验证了通过ACZ885来阻止IL-1β活性、抑制炎症发生，从而改善患者心血管状况的设想。研究结果竟意外发现ACZ885不仅能降低心血管事件风险，也能显著降低肺癌的发病率和死亡率^[2]。

 

CANTOS研究是一项III期临床研究，研究对象为患有心肌梗死、高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L且之前没有被诊断为癌症的患者，样本量高达10061例，探索了不同剂量组ACZ885（50mg，150mg，300mg，每3个月皮下注射）比较安慰剂组应用3到5年后的心血管事件风险。研究持续进行了六年，随访中值为3.7年。研究结果达到了主要终点，ACZ885与标准治疗组合使用时，可减少心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致命性中风的复合心血管事件风险。

 

考虑到研究人群中有71%的患者有吸烟史，而吸烟及炎症都与肿瘤相关，因此，进一步针对肿瘤的探索型分析意外地发现ACZ885能显著降低肺癌发病率和死亡率，且剂量越大，肺癌风险降低越多。300mg剂量ACZ885 可将肺癌发生和死亡风险分别降低67%和77%。

 

图1. ACZ885降低肺癌发病率（左）和死亡率（右）

来源：Lancet. 2017 Oct 21;390(10105):1833-1842.

 

ACZ885抗炎作用或为抗癌利器

 

炎症和多种肿瘤的发生发展密切相关^[3]。IL-1β是促炎因子，是炎症反应中的关键因子，IL-1β的升高和肿瘤的进展、侵袭相关^[4]。在肺癌中，IL-1β水平升高和肺癌风险相关^[5-7]。IL-1/ IL-1受体拮抗剂已被证实在自身炎症性疾病中具有疗效，但在肺癌中，CANTOS是首个明确了抑制IL -1β可影响癌症的发生率和死亡率的III期临床试验。

 

延续意外惊喜，III期研究招募进行时

 

目前，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC，免疫治疗已成为一线治疗中不可或缺的部分。基于CANTOS研究中ACZ885降低肺癌发生及死亡风险的优异表现，帕博利珠单抗+含铂化疗，联合或不联合ACZ885一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的随机、对照、国际多中心III期研究研究正在进行中，研究对象为局部晚期IIIB/IIIC（不适用于根治性化放疗）或IV期（转移性）NSCLC患者，评估在4个周期的ACZ885 vs. 安慰剂联合帕博利珠单抗+含铂化疗之后，在总疗效达到疾病稳定或更佳结果的受试者中继续给予维持治疗的疗效和安全性。在随机、对照部分之前将有一个安全性导入部分，其中将确认使用ACZ885联合帕博利珠单抗及以铂类为基础的双联化疗的推荐剂量。该研究拟纳入全球600例患者，其中将入组中国患者60例，由吉林省肿瘤医院程颖教授作为Leading PI。

 

第2部分研究设计图

 

以IL-1β的通路为靶点，CANTOS的研究结果让我们认识到了炎症在肺癌中的作用，而这项正在进行中的III期临床研究将为我们揭晓ACZ885在肺癌治疗中的威力！

本实验目前在中国多个中心正在入组非小细胞肺癌晚期一线患者（信息来自CFDA“药物临床试验登记与公示平台”）

 

参与单位如下图

 

 

参考文献

 

[1] Ridker PM， Everett BM， Thuren T， et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-1131.

[2] Ridker PM， MacFadyen JG， Thuren T， et al. Effect of interleukin-1β inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet. 2017;390(10105):1833-1842.

[3] Coussens LM， Werb Z. Inflammation and cancer. Nature 2002; 420: 860–67.

[4] Apte RN， Dotan S， Elkabets M， et al. The involvement of IL-1 in tumorigenesis， tumor invasiveness， metastasis and tumor-host interactions. Cancer Metastasis Rev 2006; 25: 387–408.

[5] O’Callaghan DS， O’Donnell D， O’Connell F， et al. The role of inflammation in the pathogenesis of non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5: 2024–36.

[6] Lee JM， Yanagawa J， Peebles KA， et al. Inflammation in lung carcinogenesis: new targets for lung cancer chemoprevention and treatment. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 66: 208–17.

[7] Carmi Y， Rinott G， Dotan S， et al. Microenvironmental-derived IL-1 and IL-17 interact in the control of lung metastasis. J Immunol 2011; 186: 3462–71

 

专家简介

 

李娟 教授

肿瘤学博士   副主任医师

四川省肿瘤医院肿瘤内科中心临床研究标准化治疗病区主任

现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员

中国抗癌协会肺癌专委会青年委员

四川省医学会循证医学专委会常务委员

四川省流行病学专委会委员

四川省抗癌协会肺癌专委会常务常委

四川省抗癌协会老年肿瘤专委会委员

《中国肺癌杂志》青年编委