编者按：ALK基因之所以被称为 “钻石突变”，不仅是因为其在NSCLC中发生率低（4%-7%），最主要的原因在于ALK抑制剂治疗ALK阳性NSCLC疗效显著，其中二代抑制剂塞瑞替尼可使ALK阳性晚期NSCLC患者实现长达8年的总生存，ALK阳性NSCLC已进入“慢病时代”。本期《肿瘤瞭望》采访中，我们有幸邀请到四川大学华西医院胸部肿瘤科宫友陵教授和我们一起探讨如何全程管理、合理布局，让ALK阳性NSCLC患者拥有更长的生存获益。
《肿瘤瞭望》：ASCEND-3研究评估了塞瑞替尼750mg 空腹在多线化疗之后的疗效，中位PFS达19.3个月，OS超过4年，您认为该研究结果对临床有何指导意义？
宫友陵教授：这项临床研究给大家带来的意义是非常深远的。ALK突变是NSCLC领域一个非常有意义的突变，业界也将其称之为“钻石突变”。这样说的原因在于，携带ALK突变的NSCLC患者可供选择进行治疗的靶向药非常之多，包括一代的克唑替尼，二代的塞瑞替尼、阿来替尼等等。
ASCEND-3研究是一项II期研究，共入组了124例患者，其中123例（99.2%）患者入组前接受过一线化疗，31例（25%）患者接受过三线及以上治疗。研究结果显示这些患者接受塞瑞替尼750mg空腹治疗后，客观缓解率（ORR）达到63.7%，中位PFS达19.4个月，特别令人鼓舞的是中位OS超过4年，达到51.3个月。这也就意味着患者在接受过一线TKI治疗或者化疗耐药后又有了一个非常好的选择，而且这种选择就跟其“钻石突变”的含义一样，能够真正给患者带来临床获益，使其总生存得到明显延长。在目前靶向治疗年代，塞瑞替尼为ALK抑制剂这条通路上的药物选择增加了一个非常重要的砝码。
图1 塞瑞替尼ASCEND-3研究结果
除了ASCEND-3研究外，从ASCEND-1研究到现如今已经完成了8个临床研究，每个研究都有其独特的针对点。总得来说，ASCEND系列研究让更多的临床医生或患者及家属更好得了解塞瑞替尼的临床应用，可能潜在的临床获益以及相关的不良反应等等，是临床上非常重要的研究。
《肿瘤瞭望》：ALK阳性NSCLC患者的总生存获得显著延长，目前已经超过5年。真实世界数据中更是超过8年，对于长期生存，您觉得有哪些因素最为关键？
宫友陵教授：总得来说，为了让患者有更长的生存获益，且能提高生活质量，我们作为医生有责任有义务为患者提供更好的治疗方案。从现有的真实世界回顾性研究的临床数据来看，ALK突变阳性患者的总生存得到了非常明显的延长，远远超过了EGFR突变信号通路。对于长期生存，我觉得最重要的因素首先是要全程管理，合理排兵布阵。目前ALK阳性NSCLC患者治疗选择有一代克唑替尼，二代塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼，三代劳拉替尼，国内还有一些药物也正在研发中。因此，合理的用好这几种药物是使患者得到长期生存的最关键因素。IFCT-1302研究回顾性分析了国外ALK阳性晚期NSCLC患者一线应用克唑替尼治疗失败后二线换用塞瑞替尼的疗效，中位OS达到了89.6个月，已经超过了7年，这个来自真实世界的临床研究数据是以往肺癌专科医生所不敢想象的。
图2 IFCT-1302 CLINALK 研究结果
第二点关键因素是ALK信号通路的耐药机制，它与EGFR信号通路耐药机制相比是不同的，EGFR信号通路耐药的主要机制是出现T790M突变，而ALK信号通路耐药机制主要是其通路上的点突变，比较常见的是1196、1171、1174等等。因此，在前线治疗失败后，应该给患者做相应的基因检测以明确其耐药的点突变位置，然后有针对性地选择相应的IC50值较低的药物，耐药后再活检的必要性应该像EGFR突变耐药后去检测T790M突变一样深入人心，慢慢地让更多的临床医生、更多的患者及家属了解到行基因检测的必要性。
就中国国情来说，第三点应该是药物经济学因素。患者行ALK抑制剂治疗后生存期得到明显延长，如果能在保证生活质量的同时，还能有效地降低治疗费用，那也是比较理想的。就目前来看，不仅一代药物克唑替尼一线治疗已经进入医保，二代塞瑞替尼二线治疗也已进入医保，塞瑞替尼的优势在于其不仅可以使用医保来报销相当大部分的费用，而且患者在长期服用之后还有机会接受终身慈善赠药。
除此之外，我们还需注意的一点是，患者在进行系统性药物治疗过程中，可能在疾病发展的某一阶段出现原发病灶的缓慢进展、孤立转移病灶的进展、新发病灶的进展如肾上腺、肝脏、甚至是颅内进展，在这种情况下，可以考虑换用后线TKI药物进行治疗。但是从药物经济学角度出发，个人认为可以在继续应用原药物的前提下，通过运用局部治疗手段（如手术或放疗）消灭病灶来延长患者后线治疗药物的PFS2时间，从而更好地延长OS。
专家简介
宫友陵教授
四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任
副主任医师 硕士研究生导师
美国南卡罗纳来州立大学 访问学者
国际肺癌学会会员
四川省医学会放射肿瘤专委会常委
四川省放射肿瘤生物学组副组长
四川省放射肿瘤青年委员会副主任委员
四川省老年医学专委会肿瘤康复委员会常委
四川省肿瘤学会理事、肺癌专委会常委
BMC Cancer， Radiat Oncol等杂志审稿人
负责及参与“十二五重大专项子课题”，多项省部级科研课题，以第一作者或者通讯作者在Ann Surg Oncol， Radiother Oncol， BMC cancer， Cancer Chemother Pharmacol等杂志发表SCI收录文章20余篇。
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