奈拉替尼一种口服的不可逆的泛HER（HER1，HER2，HER4）酪氨酸激酶抑制剂，前两届的SABCS大会上均报道了ExteNET研究的数据更新，并因此获得早期HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗的适应症。晚期领域的NALA、NEfERT-T和TBCRC022等研究也相继证实了奈拉替尼在后线治疗及CNS转移患者中的治疗优势。2019年SABCS大会上，奈拉替尼在早期和晚期乳腺癌领域均有多项研究报道，为此新药的疗效和安全性增加循证医学证据，也为HER2阳性乳腺癌精准治疗的未来实践提供指导。

 

奈拉替尼强化辅助治疗的疗效和安全性再获肯定

 

近年来，ExteNET研究为HER2阳性乳腺癌提供了一种新的强化辅助治疗方案，在1年曲妥珠单抗标准治疗基础上序贯1年奈拉替尼，可进一步使患者5年iDFS率提高2.5%（HR 0.73，P=0.008），尤其是HR+/HER2+亚组人群获益更显著，5年iDFS率提高5.1％（HR 0.51，P=0.002）[1]；而对于新辅助治疗未达到pCR的患者，奈拉替尼强化治疗的5年iDFS率绝对获益也可达到7.4％（HR 0.60）[2]。患者对奈拉替尼强化辅助方案的毒副作用整体上可耐受，其中最常见的不良事件是腹泻。

 

2019年SABCS大会上，一项国际多中心的2期试验（CONTROL）[3]探讨了不同的奈拉替尼相关腹泻管理方案：长期规律使用洛哌丁胺、布地奈德+洛哌丁胺或考来替泊+洛哌丁胺进行预防；必要时使用考来替泊+洛哌丁胺；奈拉替尼剂量递增+必要时使用洛哌丁胺。本次报道了奈拉替尼剂量递增组的更新数据。研究共纳入了514例患者，结果显示（见下表）：与ExteNET（39.9%）相比，所有预防措施均可降低3级腹泻事件的发生率。在为期12个月的奈拉替尼治疗期间，3级腹泻的平均累积持续时间为2~5天。与ExteNET（16.8%）相比，除第1组（洛哌丁胺）外，所有队列中因腹泻而停用奈拉替尼的患者比例均有下降。导致停药的大多数不良事件（包括腹泻）发生在治疗早期，主要发生在第一或第二个周期。

 

 

奈拉替尼可改善CNS转移的预防和控制率

 

中枢神经系统（CNS）转移是转移性乳腺癌患者生存面临的重大挑战，接近50%是HER2阳性乳腺癌患者在接受曲妥珠单抗为基础的治疗后发生CNS转移。在NALA研究（Saura等，2019ASCO）中可以看到，针对HER2阳性晚期乳腺癌奈拉替尼后线治疗下患者的CNS累积发生率呈下降趋势。而在奈拉替尼一线治疗的NEfERT-T研究（Awada等，JAMA Oncol 2016），以及针对CNS转移HER2阳性乳腺癌奈拉替尼治疗的TBCRC022研究（Freedman等，J Clin Oncol 2019）中，均可看到CNS转移患者的治疗获益。NCCN指南也已经推荐奈拉替尼联合紫杉醇或卡培他滨用于治疗CNS转移的晚期HER2阳性乳腺癌。

 

2019年SABCS大会上，Ahmad H Awada等对NALA、NEfERT-T和TBCRC022等三项研究进行汇总分析（见下表）[4]。在NALA中，奈拉替尼+卡培他滨组与拉帕替尼+卡培他滨组相比，需要对有症状的CNS转移进行干预的患者比例明显减少（22.8%vs.29.2%）。在NEfERT-T中，与曲妥珠单抗+紫杉醇组相比，奈拉替尼+紫杉醇组有症状或进展性CNS复发的频率显著降低（10.1%vs.20.2%）。在TBCRC 022中，在未接受过拉帕替尼治疗的CNS转移患者中，奈拉替尼治疗的ORR可达到49%，中位PFS和OS分别为5.5个月和13.3个月。丹娜法伯癌症研究所的Lin N.教授在本次大会上做了“乳腺癌脑转移系统治疗”的主题演讲，也肯定了TBCRC 022研究中奈拉替尼在CNS转移HER2阳性乳腺癌中的出色疗效[5]。

 

 

寻找奈拉替尼更精准和更多元的联合方案

 

ExteNET研究中可见，HR+/HER2+患者是奈拉替尼治疗的优势获益人群；既往研究也已证实HER2和ER通路存在Crosstalk，三阳性患者可从抗HER2和内分泌治疗双重阻断中获益[6]。而HER突变型晚期乳腺癌，也有其独特的致癌机制。在此前的报道中，奈拉替尼联合氟维司群用于HER2突变，激素受体阳性晚期乳腺癌中，显示了良好的临床获益，客观缓解率达到30%。本次会议上，Hans Wildiers等报道了HR+/HER2-mutant转移性乳腺癌的2期篮子试验（SUMMIT）中奈拉替尼+曲妥珠单抗+氟维司群（N+T+F）联合治疗这一队列的更新数据[7]，共有19例患者纳入了N+T+F队列。在13例可评估的患者中（见下表），N+T+F的客观缓解率可达39%，常见的不良事件仍然是腹泻，但没有患者因此停止治疗。该研究表明N+T+F是耐受性良好的联合方案，目前研究队列已经扩大至50例。此外，本次大会上一些基础研究的报道，也为HER2-TKI联合PI3K抑制剂或CDK4/6抑制剂在机制层面提供了依据，有待未来临床转化研究[8，9]。

 

 

循环肿瘤DNA（ctDNA）的检测，可用于晚期乳腺癌患者的基因突变评估以指导治疗，并避免反复穿刺活检。本次SABCS大会上报道的plasmaMATCH试验正是利用ctDNA检测指导靶向治疗策略[10]。其中队列B入组患者为HER2突变，给予奈拉替尼±氟维司群治疗。在20例可评估的患者中，治疗的应答率为25.0%（95%CI 8.7-49.1%，5/20）。1例患者达到CR，并持续29个月，3例患者达到PR。中位PFS为5.4个月（IQR 3.4-9.1），中位持续应答时间为5.7个月（IQR 3.7-9.7个月）。最常见的3级或4级不良事件是腹泻（20%）和高血压（15%）。

 

 

参考文献

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[1]Martin M，et al.Lancet Oncol.2017;18:1688–1700.

[2]Michael G，et al.SABCS 2018.Abstract P2-13-01.

[3]Arlene C，et al.SABCS 2019.Abstract P5-14-03.

[4]Ahmad H，et al.SABCS 2019.Abstract P2-20-01.

[5]Lin N，et al.SABCS 2019.Abstract CS1-3.

[6]Stephen KL Chia，et al.SABCS 2017.Abstract P1-13-03.

[7]Hans Wildiers，et al.SABCS 2019.Abstract P1-19-08.

[8]Ofir Cohen，et al.SABCS 2019.Abstract GS2-02.

[9]Ariella B.Hanker，et al.SABCS 2019.Abstract GS6-04.

[10]Andrew M，et al.SABCS 2019.Abstract P1-19-07.

 

专家简介

 

袁芃

医学博士，主任医师，教授，博士生导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委秘书长

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会主任委员

中国老年学会肿瘤专业委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

北京乳腺病防治学会内科专业委员会常委

MD.安德森癌症中心访问学者