编者按：约3-4%的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者会出现脑膜转移，而携带EGFR突变的患者，这一比例可增加到9%。出现脑膜转移的患者预后往往较差，中位OS仅有3-10个月。全脑放疗(WBRT)及鞘内注射化疗是两种治疗选择，但疗效有限且伴随着明显的不良反应，多数EGFR-TKI治疗的数据也都是回顾性的，数据的解释需要慎重。BLOOM研究探索了两款透脑效果较好的药物——AZD3759和AZD9291治疗脑膜转移的效果。近期的Journal of Clinical Oncology杂志发表了BLOOM研究的第二部分结果——奥希替尼160mg治疗脑膜转移患者的疗效及安全性。

 

BLOOM研究是一项2部分、I期、开放标签的多中心临床研究。A部分包括AZD3759的剂量爬坡及扩展，数据已经报道；B部分报道160mg(无剂量爬坡过程)奥希替尼治疗EGFR突变且存在脑膜转移患者的疗效、神经症状改善及安全性。B部分又分为两个队列：未选择人群及T790M突变人群。主要入组标准包括：超过18周岁病理学确诊的晚期NSCLC，且携带19del或21L858R，脑脊液(CSF)细胞学检测确定存在脑膜转移，其中至少有一个脑膜病灶可以进行疗效评估(基于MRI)，既往接受EGFR-TKI治疗后进展，PS评分0-2分。仅仅通过影像学确认的脑膜转移患者不能入组。符合入组标准的患者接受奥希替尼160mg治疗直至疾病进展、发生不可耐受不良反应或患者撤销知情同意。每6周进行一次疗效评估。非CNS病灶及可测量CNS病灶基于RECIST标准衡量，脑膜转移病灶同时采用RANO-LM协作组标准进行评估。同时患者基线及每21天进行一次神经功能检测。

 

从2015年4月至2017年10月，韩国5家中心及中国台湾1家研究中心的共计41例患者入组(图1)。所有患者均为亚裔，71%为女性，51%的PS评分为2分。未加选择的人群(队列A)和T790M突变阳性(队列B)分别有21例和20例患者，71%的患者合并有脑实质转移，49%既往接受过颅脑放疗。

 

图1 患者入组流程

 

独立评审委员会评估的LM ORR为62%(4例患者数据缺失，12例评估为CR，11例评估为PR)，与研究者评估的27%(1例评估为CR，10例评估为PR)存在较大差异。两者评估的DCR相似，分别为78%和73%(图2)。患者CNS病灶平均缩小39%，非CNS病灶平均缩小36%，28%的患者脑脊液肿瘤细胞转阴。

 

基线时，49%的患者神经系统功能正常，34%轻度异常，15%中度异常，2%严重异常，经过奥希替尼治疗后，57%的患者神经系统功能得以改善，只有5%的患者出现了神经系统功能的恶化。

 

图2 患者的客观缓解

 

末次随访时，78%的患者出现疾病进展或死亡事件，研究者评估的中位PFS为8.6个月，12个月PFS率为42%。经过中位9.9个月的随访后，68%的患者出现死亡事件，患者中位OS为11.0个月，12个月的OS率为48%，基于RANO-LM评估指标，有反应的患者较无反应的患者预后更好(图3)。

 

图3 患者的PFS及OS

 

从安全性来讲，66%的患者出现3级及以上不良反应，其中24%的患者考虑与奥希替尼治疗有关，不良反应导致22%的患者治疗终止，12%的患者因不良反应导致剂量降低。

 

脑膜转移一直是晚期肺癌治疗的“老大难”问题，即使对于驱动突变阳性的患者，仍然没有十分有效的治疗药物，因此这部分患者的治疗十分棘手，预后较差。更重要的是，部分脑膜转移的患者可存在严重的脑膜刺激征，导致生活质量受到严重影响。此外，影像学在诊断脑膜转移的时候存在较高的漏诊情况，需要注意。BLOOM研究通过一项多中心、前瞻性研究的数据，为这部分患者的治疗带来新的希望。

 

这项研究有几点需要注意：①研究者评估的LM ORR(27%)和独立评审委员会评估的LM ORR(62%)存在较大差距，作者在讨论中解释道这可能是由于不同评估专家基于影像学手段进行疗效评估时的主观因素导致的；

 

②160 mg的治疗剂量是否必要。作者解释道，剂量选择160 mg的原因是因为研究开始时，奥希替尼的暴露剂量与疗效的关系尚不明确，最佳给药剂量尚未确定。但是从AURA系列研究(AURA1/2/3/17研究)的脑膜转移汇总数据来看，80 mg奥希替尼给药的LM ORR为55%，中位PFS为11.1个月，中位OS为18.8个月，在FLAURA研究中，5例出现脑膜转移的患者接受80 mg奥希替尼治疗后，有4例出现LM的CR，且既往一项回顾性研究也发现，LM患者接受80 mg及160 mg的奥希替尼治疗的疗效不存在差异，因此作者认为，接受160 mg的治疗剂量确实有待商榷，80 mg的治疗剂量值得进一步研究；

 

③LM患者接受奥希替尼治疗的PFS仅有8个月，与FLAURA研究接近19个月的PFS相差甚远，但是考虑到一代药物治疗效果更差(厄洛替尼治疗LM患者的ORR、PFS及OS分别为35%、2.7个月和4.0个月；阿法替尼分别为27%、2.0个月和3.8个月，750 mg-1000 mg高剂量吉非替尼冲击治疗的PFS分别为2.3个月和3.5个月)，因此奥希替尼的疗效仍然令人激动；

 

④患者的PFS和OS分别为8.6个月和11.0个月，患者一旦奥希替尼耐药，后续几乎没有有效的治疗选择，因此探索新的治疗策略，改善这部分患者预后十分必要。

 

文献来源：

James C.H. Yang，et al. Osimertinib in Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation Positive Non Small-Cell Lung Cancer and Leptomeningeal Metastases: The BLOOM Study. Published online December 06， 2019. DOI: 10.1200/JCO.19.00457 Journal of Clinical Oncology