随着人类对免疫治疗的探索，肺癌的治疗进入一个新的时代-免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂作为一种新的治疗方法，逐步走进临床，目前广泛应用于临床。既往多项研究提示，单药应用免疫检查点抑制剂，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）整体有效率偏低，二线治疗为14%-20%不等，在PD-L1表达＞1%的患者中，一线治疗有效率可提升至26%-45%，总的效果差强人意。联合化疗模式，可使疗效大幅度提高，最高可达到64%的有效率。因此，如何寻找免疫治疗获益人群或者如何鉴别免疫治疗无效人群是目前亟需解决的临床问题，关于免疫检查点抑制剂相关标志物的研究正如火如荼地进行。

 

人体的免疫系统是复杂的，机体对肿瘤的免疫应答取决于肿瘤本身、肿瘤微环境与免疫系统之间的相互作用，其中，代表了相互作用的immune-biomarker可能对于免疫治疗效果有提示作用。目前研究主要涉及以下几个方面：①肿瘤抗原（TMB、MSI-H/dMMR、新抗原为代表）；②炎性肿瘤（PD-L1、TILS、炎性基因特征）；③免疫抑制方面（LAG-3、Tregs、MDSCs、IDO）；④宿主环境方面（微生物组、胚系突变等）。其中，研究较多的为PD-L1这一标志物，PD-L1（程序性死亡配体1）蛋白是一个40KD的跨膜蛋白，正常情况下表达于免疫细胞（如T细胞、B细胞、髓系细胞等）、非血液细胞（微血管内皮细胞）及炎症环境中的实质细胞。多种瘤种包括非小细胞肺癌、肾细胞癌、黑色素瘤及胃癌、乳腺癌均可表达PD-L1，PD-L1通过与配体结合，抑制T细胞的活化进而维持机体免疫耐受，协助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监视与杀伤，PD-L1的表达在肿瘤中可随着治疗而改变。

 

在非小细胞肺癌患者中，PD-L1表达的高低与免疫治疗是否存在正相关的关系呢？答案不尽相同。CheckMate017提示，鳞癌患者二线接受纳武利尤单抗治疗，不论PD-L1表达与否，均可从免疫治疗获益。CheckMate 057提示，非鳞癌患者二线接收纳武利尤单抗治疗，PD-L1表达大于1%的患者中，可有较高的ORR，不表达的患者，ORR仅为9%。中国人群的研究CheckMate 078则提示不论PD-L1是否表达，相较于多西他赛，患者都可从二线纳武利尤单抗单药治疗中获益。KEYNOTE010研究和OAK研究则提示，在PD-L1表达大于1%的患者中，随着PD-L1表达的程度增高，二线或后续免疫治疗的ORR随之提高。

 

一线应用免疫治疗，PD-L1表达是否与疗效有相关性呢？CheckMate 026、KEYNOTE 024及KEYNOTE-042相关数据汇总分析，提示，PD-L1≥50%一线免疫单药治疗获益较显著。因此， NCCN-NSCLC指南推荐PD-L1检测作为免疫治疗相关Biomarker。

 

然而，PD-L1作为免疫治疗的Biomarker仍然存在很多挑战：①首先，应用IHC28-8抗体检测NSCLC样本中PD-L1的表达，发现PD-L1表达存在人群分布连续性；②其次，PD-L1的表达是动态变化的，随着治疗而变化；③再者，PD-L1表达存在瘤内异质性，肿瘤的不同取材部位，其PD-L1表达是不同的。④另外，PD-L1的生物学特性和临床现状存在很多问题：一方面PD-L1表达的特性如上所述，非“有”或“无”，存在异质性和动态表达；另一方面，不能够和临床治疗效果有效地结合，不同抗体、检测平台以及阈值设定、结果判读都会产生影响；⑤此外，肿瘤的免疫逃逸是一套复杂的机制，单一的PD-L1表达水平难以较好地衡量复杂的肿瘤微环境。因此，PD-L1作为免疫治疗的Biomarker仍不完美。

 

二、肿瘤突变负荷

 

肿瘤突变负荷（TMB）是一个新兴的免疫治疗预测生物标志物，其定义为肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，代表肿瘤免疫原性。一项研究提示PD-1/PD-L1抑制剂在多个瘤种的疗效均与TMB相关，来自临床研究的生物标志物分析提示，高TMB与免疫治疗的疗效强烈相关。

 

TMB是否可与PD-L1互补呢？答案是否定的。CheckMate 012、026、227研究的分析结果提示TMB和PD-L1表达无相关性，POPLAR和OAK同样证实bTMB和PD-L1表达无相关性。CheckMate 227研究表示，无论PD-L1表达与否，高TMB的NSCLC患者接收纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的缓解率更高。因此，NCCN指南推荐TMB为Emerging biomarker。

 

然而，TMB作为免疫治疗的Biomarker仍然面临很多挑战：①首先，目前市场上关于TMB检测方法多样复杂，有全外显子测序方法，也有经验证的基因Panel，Cutoff值缺乏标准化，生信数据解读复杂等；②其次，血液TMB和组织TMB一致性不高；③再者，TMB和PD-L1相互独立，仍未建立一个如何取舍的标准。

 

三、其他免疫治疗相关生物标志物

 

其他免疫治疗相关生物标志物的探索，例如结直肠癌关注的MSI-H的病例，在非小细胞肺癌中比例比较低；肿瘤微环境的炎性程度影响免疫治疗疗效，可能与其中肿瘤浸润淋巴细胞、效应因子的分泌、T细胞炎性基因表达谱等有关；肠道微生物与肿瘤免疫治疗疗效逐渐成为热点，2015年Science有发表关于双歧杆菌促进抗PD-L1的免疫治疗疗效的文章，后有报道发现抗PD-1治疗有效的患者长双歧杆菌、产期柯林斯菌及屎肠球菌菌群更加丰富。

 

综上，PD-L1作为免疫检查点抑制剂疗效标志物证据是目前最多的，且已进入临床实践，但是，仍不完美，新兴的标志物包括TMB预测新抗原数量，TILs和炎性基因特征等潜力较大，证据也会日益增多。然而，真正挑选较好的标志物需要我们直面肿瘤异质性，把握肿瘤治疗精准性，单一预测指标不能满足目前的需求，综合多个标志物，多维度、多参数复合模型是未来探索方向！

 

参考文献：

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专家简介

 

刘晓晴教授

解放军总医院第五医学中心 肺部肿瘤科 主任医师、教授，博士生导师。

CSCO理事会理事

CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员

中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员；中央军委保健专家等。

参与国家卫计委《原发性肺癌诊疗规范》， 中华医学会《肺癌临床诊疗指南》 《中国晚期原发性肺癌诊疗专家共识》，《中国肺癌脑转移诊治专家共识》， 《二代测序（NGS）技术应用于临床肿瘤精准医学诊断的共识》等指南的制定。