编者按：热休克蛋白90(HSP-90)参与了多种与肿瘤增殖、侵袭有关的客户蛋白稳定过程，理论上讲，热休克蛋白抑制剂具有抗肿瘤作用。那么，该药能否给患者带来生存获益呢？近期，Journal of Clinical Oncology杂志公布了HSP-90抑制剂与多西他赛联合治疗的疗效及安全性，但结果令人失望。《肿瘤瞭望》对全文进行编译，与读者分享。

 

 

热休克蛋白90(HSP-90)参与了多种肿瘤相关客户蛋白的稳定，这些蛋白参与了肿瘤的生长、生存及侵袭。体外试验发现，HSP-90抑制剂可通过降解多种与肿瘤相关的蛋白从而介导肿瘤细胞的凋亡。Ganetespib是一款二代的HSP-90抑制剂，单药应用即具有抗肿瘤活性。在II期GALAXY临床研究中，Ganetespib与多西他赛联合治疗虽然未能显示出PFS及OS的统计学获益，但却显示了获益趋势(OS HR=0.84， P=0.11; PFS HR=0.82，， P=0.08)，而乳酸脱氢酶(LDH)的水平则可能是预测疗效的标志物。GALAXY-2研究旨在更大的样本含量的基础上分析Ganetespib与多西他赛联合的疗效及安全性。

 

 

这是一项前瞻性、III期临床研究，入组患者为IIIB或IV期的肺腺癌且诊断至入组时间至少相差6个月，驱动基因均为阴性。患者需既往接受过含铂双药治疗后进展，PS评分为0-1分且有足够的器官功能。稳定性脑转移患者允许入组。但近4周体重下降超过10%的患者不允许入组。多西他赛及Ganetespib的治疗剂量分别为75mg/m2和150 mg/m2(第一天和第15天应用)，每21天一个治疗周期。接受Ganetespib治疗的患者常规给予洛哌丁胺治疗以预防腹泻的发生。每6周进行一次疗效评估。研究的主要终点为OS，次要研究终点为PFS，LDH升高患者的OS。患者基于PS评分状态(0 vs. 1)、基线LDH水平(低于正常上限 vs. 高于正常上限)及地区(亚洲vs.欧洲 vs. 美洲)进行分层。研究设置两次中期分析，并采用O’Brien-Fleming法矫正显著性水准。

 

 

从2013年4月至2015年12月，共有677例患者随机入组，672例患者组成疗效分析集(图1)。

 

图1. 者筛选过程

 

结果显示，联合组和单药组评估为CR、PR、SD和PD的数量分别为0/0、46/54、188/169和46/53，两组的ORR分别为13.7%和16.0%，两组的反应持续时间均为5.8个月。461例患者出现疾病进展，中位PFS分别为4.2个月和4.3个月 (HR=1.16; P=0.117)，LDH升高患者的PFS分别为3.0个月和2.8个月 (HR=1.11; P=0.519)。358例患者出现死亡，OS分别为10.9个月和10.5个月(HR=1.11; P=0.329)，LDH升高组的患者，OS同样未能提高(9.0 vs. 7.1， HR=1.23， P=0.52)(图2)。所有亚组分析均未发现联合治疗组有PFS或OS的获益(图3)。基于首次中期分析的结果，研究被提前终止。

 

 

 

从安全性来讲，联合组和单药组治疗相关不良反应发生率分别为82.5%和77.2%，3级及以上不良反应发生率为52.7%和38.9%，其中，联合治疗组最常见不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、脱发、疲乏及贫血；单药组最常见的不良反应是粒细胞减少、脱发、疲乏，恶心及贫血。联合治疗组剂量降低及治疗延迟的比例分别为18%和37%，均高于单药组10.8%和16.1%的比例(图4)。

 

图4. 两组的安全性数据

 

 

GALAXY-2研究是第一项HSP-90抑制剂在肺癌中应用的III期临床研究。尽管在II期临床试验中获得了良好的获益趋势，但这一治疗策略却再次折戟于III期临床研究。笔者认为，文章有几点需要注意：

 

第一，研究把诊断时间大于6个月作为入组标准。通常的临床试验中，很少有研究把诊断时间作为入组标准。作者在讨论中解释道，因为在前期研究的亚组分析中发现，这部分患者临床获益更明显，因此这一条入组标准是为了对潜在的获益人群进行有效富集从而获得阳性结果，但研究仍然是阴性的结果。笔者认为，这里还有更重要的一点，就是通过这一入组标准排除了生物学行为倾向于恶性的患者。因为一线含铂双药化疗的患者，其中位PFS在6个月左右，但是约30%的患者对含铂双药原发耐药，从而在短期内进展，因此将这部分患者的排除可以在很大程度上筛选出肿瘤生物学行为更温和的患者从而有助于得到阳性结果；

 

第二，尽管在前期研究中发现LDH水平有可能与疗效有关，但III期临床研究中并未发现这一相关性，且从生存曲线图来看，两条曲线自始至终紧密交叉，甚至联合治疗组在单药治疗组的下方，这就意味着有可能不存在获益的亚组人群；

 

第三，为了预防联合治疗组腹泻的不良反应，该组患者允许预防性使用洛哌丁胺，当前洛哌丁胺是否有抗肿瘤作用不明确，也并不知道洛哌丁胺是否会改变药代动力学，因此这一药物的使用使得两者基线数据不均衡。

 

总之，这项研究又给我们上了生动的一课，那就是II期结果即使是阳性，III期有可能空手而回。

 

文献来源：https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.19.00816