编者按：BRAF基因突变在NSCLC中属于少见突变，多数报道这一比例在2%左右。达拉非尼联合曲美替尼获得NCCN指南推荐用于治疗这部分患者。威罗菲尼治疗BRAF突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性如何？近期，Annals of Oncology报道了一项篮子试验的肺癌部分数据，一起先睹为快。

 

BRAF突变约占整个肺癌驱动突变的1%-5%，V600E是最常见的突变类型，此外，G469A及D594G同样是较为常见的突变。既往几项研究评估了BRAF抑制剂，如达拉非尼和威罗菲尼治疗这部分患者的疗效。一项篮子实验(不纳入恶性黑色素瘤)纳入19例BRAF V600E突变的NSCLC患者，结果发现，接受威罗菲尼单药治疗的ORR为42%。而在另外一项II期非随机对照试验中，达拉非尼单药治疗的ORR仅为33%，而达拉非尼联合MEK抑制剂——曲美替尼，ORR可达到63%。因此，ESMO指南推荐达拉非尼联合曲美替尼治疗IV期BRAF V600E突变的NSCLC患者。

 

2013年，法国国家癌症中心发起了AcSé项目，以期发现可能作为治疗靶点的突变，其中携带BRAF突变的患者被纳入第二项篮子研究中，在此，我们报道了携带BRAF V600E 及BRAF非V600E突变的晚期NSCLC患者接受威罗菲尼治疗的疗效及安全性。

 

在NSCLC队列中，根据患者BRAF突变状态分为V600突变及非V600突变。所有入组患者均为病理确诊的晚期NSCLC患者，且PS评分0-2分，允许脑转移的患者入组。符合入组标准的患者接受威罗菲尼(960 mg，口服，每日两次)治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应。主要研究终点为ORR(每8周进行一次评估)，次要研究终点包括反应持续时间、PFS及OS。

 

研究结果：研究自2014年10月至2018年7月共入组118例患者。其中V600突变和非V600突变分别有101例和17例，V600突变包括V600E (97例， 96%)、V600K (2例， 2%)、V600D (1例， 1%)和V600M (1例， 1%)。非V600突变包括G469A (3例， 18%)、G466V (3例， 18%)、N581S (3例， 18%)、K601E (3例， 18%)、K601N (2例， 12%)、G466A (1例， 6%)、G469V(1例， 6%)和G596R (1， 6%)。27例患者(22.9%)入组时存在脑转移，V600和非V600突变患者分别有22例(22.9%)和5例(29%)(图1)。

 

图1. 入组患者的一般资料

 

共计115例患者接受了威罗菲尼的治疗，V600和非V600突变患者分别有100例和15例。V600和非V600突变患者中位治疗持续时间分别为3.3个月和1.5个月。两组分别有60%和80%的患者因不良反应导致治疗剂量降低或治疗延迟。在V600这组中，分别有56%和24%的患者因疾病进展及安全性导致治疗终止，与非V600突变的患者比例相似。

 

NSCLC队列的中位随访时间为23.9个月。其中，V600队列有4例患者在首次疗效评估之前停止了威罗菲尼的治疗，共有96例V600突变的患者纳入疗效分析。患者的ORR为44.8%。中位反应持续时间、PFS及OS分别为6.4个月 (95% CI: 5.1-7.3个月)、5.2个月 (95% CI: 3.8-6.8个月)和10.0个月 (95% CI: 6.8-15.7个月)。其中，V600D、V600M突变患者的PFS分别为3.8个月和5.9个月，两例携带V600K突变的患者接受威罗菲尼治疗的PFS分别为2.1个月和6.8个月。

 

在非V600突变这一组，未观察到患者有客观反应，因此在入组15例患者后，该组被提前终止，ORR为0%(图2)。该组中位PFS和OS分别为1.8个月和5.2个月。

 

图2. 患者治疗的瀑布图

 

26例有脑转移和89例无脑转移患者的中位PFS分别为1.9个月和5.4个月(图3)。

 

图3. 有无脑转移患者的PFS比较

 

未观察到吸烟者和非吸烟者之间的PFS存在差异(图4)。

 

图4. 吸烟者和非吸烟者的PFS

 

就安全性而言，V600突变的队列最常见的不良反应分别为乏力(56%)、食欲下降 (46%)、痤疮痒皮炎 (37%)、恶心及腹泻(35%)。3度及以上治疗相关不良反应包括乏力(10%)、皮炎(6%)及γ-GT的升高(6%)。在非600突变的队列，最常见的3度及以上治疗相关的不良反应分别为乏力(27%)、一般状况恶化(13%)及皮肤瘙痒(13%)。整个研究队列有3例患者因5级不良反应导致死亡。23.5%的患者因治疗相关不良反应导致治疗终止(图5)。

 

图5. 患者的安全性数据

 

晚期NSCLC患者应当常规检测V600突变。威罗菲尼单药对携带BRAF V600突变的患者有效，而对非V600突变的患者无效。

 

文献来源：

Mazieres J，Cropet C，Montan L et al.Ann Oncol.2020;31(2):289-294. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.10.022.