软组织肉瘤是一组少见但高度异质性肿瘤。在众多实体瘤进入“精准治疗”时代之际，软组织肉瘤的化疗和靶向治疗选择仍然有限，但也不乏一些可圈可点的创新突破。根据E7389-G000-309研究结果，美国FDA在2016年1月批准艾立布林用于曾接受过含蒽环类方案治疗的不可切除或转移性脂肪肉瘤。这项III期研究显示，对于晚期平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤（两者合称为“L”型肉瘤），相较于传统的达卡巴嗪，艾立布林显著延长了整体人群的OS。2019年7月艾立布林在国内上市，打破了国内晚期软组织肉瘤新型化疗药物沉闷已久的僵局。艾立布林与靶向或免疫治疗的联合，值得期待。
在2020年ASCO大会上，我国台湾学者汇报的一项Ⅰb/Ⅱ期试验提示：在艾立布林基础上联合仑伐替尼可使晚期L型软组织肉瘤患者获得较好的ORR和PFS。复旦大学附属中山医院周宇红教授在本文中为我们梳理了新型抗肿瘤化疗药物艾立布林如何从单药治疗，到联合新型靶向药物仑伐替尼、免疫检查点抑制剂的研究探索。
309研究：艾立布林为晚期软组织肉瘤带来的新希望
众所周知，转移性软组织肉瘤患者的预后较差，中位生存时间约为1年，5年生存率仅为17%。目前化疗仍是不可切除/晚期转移性软组织肉瘤的标准治疗方式。而由于软组织肉瘤的分型极为复杂，化疗敏感性有限，一线治疗仍以传统的蒽环类药物阿霉素及异环磷酰胺为主，二线治疗缺乏公认的标准化疗方案。根据现有的研究结果，以安罗替尼、培唑帕尼等抗VEGFR的小分子TKI成为了广泛使用的二线治疗，而后线治疗选择极为有限。具有全新作用机制的微管抑制剂艾立布林在2019年7月在国内上市后，为更多患者的治疗提供了更多选择，也因此获得国内肉瘤研究领域学者们的高度关注。
E7389-G000-309研究[1]是一项对比艾立布林与达卡巴嗪治疗晚期L型软组织肉瘤的随机、开放、多中心、Ⅲ期试验。入组患者为至少经过两线治疗（含蒽环类药物）的L型肉瘤，包括平滑肌肉瘤（LMS，n=297）和脂肪肉瘤（LPS，n=153），按照1:1随机分配至艾立布林组（n=228）和达卡巴嗪组（n=224）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括PFS、疾病控制率、安全性等。
2015年ASCO大会上报道的初次分析已经达到了主要研究终点，相较于达卡巴嗪，艾立布林可显著改善患者的OS，绝对获益达2.2个月（13.5 vs 11.5个月，HR 0.77，95%CI 0.618~0.954，P=0.0169）[1]；其中脂肪肉瘤亚组患者的OS绝对获益显著，OS延长了7.2个月（15.6 vs 8.4个月，HR 0.51，95%CI 0.35~0.75，P＜0.001），PFS绝对获益达到1.2个月。根据脂肪肉瘤不同的组织学亚型进一步分析显示，无论是预后不良、化疗抵抗的去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤，还是相对放化疗敏感的粘液/圆细胞脂肪肉瘤，均可从艾立布林治疗中显著获益[2]，从而进一步确立了艾立布林在脂肪肉瘤中的治疗价值。但对于转移潜能更高的平滑肌肉瘤患者，艾立布林单药应用与达卡巴嗪疗效相当，无论是PFS还是OS均未显示出显著的改善（HR 0.927）[1]。
在次要研究终点方面，虽然两组患者总体人群的ORR（4.0% vs 5.0%）和PFS（2.6 vs 2.6个月）均无显著差异[1]，但脂肪肉瘤亚组仍是优势获益人群，相较于达卡巴嗪，艾立布林可显著改善脂肪肉瘤患者PFS（2.9 vs 1.7 个月，HR 0.52，95%CI 0.35~0.78，P=0.0015），疾病进展风险下降了48%[2]。在安全性方面，整体上两组患者的任何级别AEs（95% vs 96%）、停药（8% vs 5%）、延迟给药（33% vs 32%）发生率均相似；但在疾病发生进展时，艾立布林组患者的生活质量更高[3]。
基于E7389-G000-309研究的积极结果，艾立布林已经在全球60多个国家和地区获得软组织肉瘤适应症的批准，并得到NCCN、ESMO和CSCO等国内外权威指南的治疗推荐，用于晚期脂肪肉瘤的二线化疗。
此外，鉴于笔者的使用经验来看，艾立布林单药治疗粘液/圆细胞脂肪肉瘤疗效显著，客观缓解率高，值得进一步在真实世界中进行更积极的探索。
LEADER研究：仑伐替尼+艾立布林的“双子星”方案
从E7389-G000-309研究结果看，艾立布林单药对平滑肌肉瘤患者的疗效有限，亟待探索新的联合治疗方案来解决这一临床难题。多项研究已经证实多种抗血管生成的小分子靶向药物在STS中显示出一定的疗效。
作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，仑伐替尼通过阻断肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、RET、PDGFRα、KIT在内的一系列靶点，发挥抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤增殖的作用。同时仑伐替尼可通过减少肿瘤相关巨噬细胞，增加CD8 +T细胞浸润，从而调控肿瘤免疫微环境。仑伐替尼已在国际上获批用于治疗放射性碘难治性甲状腺癌、肾细胞癌及肝细胞癌。有研究证实仑伐替尼与化疗药物联用可能增强化疗药物的活性。在日本对仑伐替尼治疗实体瘤的I期研究中，6名平滑肌肉瘤患者中有4人的肿瘤缩小超过10%[4]。因此仑伐替尼与艾立布林的联合治疗，非常值得探索。
在本次2020年ASCO大会上，我国台湾学者口头报告的一项Ⅰb/Ⅱ期试验（摘要号：11507），探索了仑伐替尼（L）联合艾立布林（E）治疗晚期LPS/LMS的疗效和安全性。
这项名为LEADER的单臂研究中[5]，入组患者为接受过≤2线化疗的成人晚期LPS（n=15）和LMS（n=7）患者。通过试验的Ⅰb阶段[6]（n=6，起始剂量为L 18mg/天、E 1.1mg/m2；1例患者发生剂量限制性毒性，5例患者在第2、3周期需进行L减量），确定了Ⅱ期阶段的推荐剂量（RP2D）为L 14mg/天，E 1.1mg/m2（D1，D8给药，每周期21天）。Ⅱ期主要终点是RECIST 1.1标准评估的ORR，次要终点为Choi标准评估的ORR、PFS、6个月PFS率和OS等。
截至2020年1月22日，共有20例患者接受了至少一个周期的L+E治疗；其中14例为LMS（子宫5例，非子宫9例），6例为LPS（去分化4例，粘液/圆细胞2例）。中位年龄为51岁（29-73）；入组前中位治疗线数为1（0-3）。在18例可评价患者患者中，根据 RECIST 1.1标准评估的ORR为27%（5/18，95%CI 10~53%），根据Choi标准评估的ORR高达67%（12/18，95%CI 41~87%），两者ORR差异较大，主要原因在于Choi标准将治疗后肿瘤内部坏死导致的CT值变化也纳入评估。中位PFS为56周（95%CI 25~NR），6个月无进展生存率（PFR）为72%，截至会议报道，尚无OS数据。不同仑伐替尼起始剂量之间的ORRs（RECIST 1.1）无显著差异（18mg和14mg：33% vs 25%，P=0.7）。
15例患者至少出现一次3或4级不良事件（AEs）；Ⅰb和Ⅱ期研究阶段发生1例以上3或4级AEs的不良事件包括高血压（Ⅰb期：67%，Ⅱ期：0%）、手足综合征（50%，7%）、蛋白尿（0%，25%）、发热性中性粒细胞减少（17%，5%）、中性粒细胞减少（50%，25%）。除蛋白尿外，总体上Ⅱ期推荐剂量的3或4级AEs发生率更低。
对比艾立布林单药治疗L型肉瘤的E7389-G000-309研究来看，两组患者脂肪肉瘤及平滑肌肉瘤的组成比类似（分别为143:303与6:14），但LEADER研究中，患者总体的中位PFS明显延长（8.6 vs 2.6个月），提示获益可能主要归因于联合方案。同时，该项研究中在平滑肌肉瘤患者（14例）占主要比重的情况下，ORR较309研究仍有明显提高（28.5% vs 4.0%），说明结果显示联合治疗也为平滑肌肉瘤患者带来了更多希望。该研究的探索性生物标志物研究正在进行中，或将有助于甄选不同亚型肉瘤的优势获益人群。
艾立布林联合免疫治疗仍值得期待
免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗，单药治疗在软组织肉瘤中疗效有限。艾立布林作为一种细胞毒药物，同时具有对免疫微环境的调控作用，从而为其与免疫治疗的联合带来了新的期望。
今年ASCO报道了一项艾立布林联合帕博利珠单抗在软组织肉瘤的II期研究中平滑肌肉瘤（LMS）队列的结果[7]。该队列共纳入19例LMS患者，既往至少接受过一种治疗失败，艾立布林1.4mg/m2 d1、8，联合帕博利珠单抗200mg d1，每21天给药一次，直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性反应或死亡。研究主要终点为12周时的无进展生存率（PFR），次要终点包括OS、ORR及CBR。研究设定，如12周时PFR超过60%则被认为联合治疗有效。
初步研究结果显示，中位随访19.7周，12周时的PFR为42.1%（90%CI:27%-65.5%），中位PFS为11.1周，未达到预先设定的疗效终点。其中1例PR，5例SD，ORR为5.3%，CBR为26.3%。≥3级AE发生率为68%，最常见的不良反应是中性粒细胞减少、贫血、体重减少、腹泻、脂肪酶升高，但均可逆。
虽然艾立布林联合免疫治疗在LMS队列中是个阴性结果，未达到预先设定的终点，但该研究同时进行的另外两个队列包括脂肪肉瘤（LPS）和多形性未分化肉瘤（UPS）仍在进行中。根据既往SARC028研究的结果，去分化脂肪肉瘤（DDLPS）和UPS是免疫检查点抑制剂的优势亚型，而平滑肌肉瘤对免疫检查点抑制剂单药的疗效有限。所以，尽管本次报道的LMS队列是阴性的结果，另外两个队列仍然非常值得期待，希望未来艾立布林与免疫的联合仍有可能为软组织肉瘤患者提供更多的治疗选择。
总结
E7389-G000-309研究已经证实，艾立布林可显著改善晚期L型软组织肉瘤尤其是脂肪肉瘤患者OS，并已得到国内外指南推荐，成为此类患者二线化疗的新选择。同时，随着仑伐替尼等新型靶向药物在软组织肉瘤领域的进军拓展，其与艾立布林的强强联合，也将为晚期软组织肉瘤患者提供更好的治疗选择。艾立布林联合免疫治疗在LPS及UPS队列中的结果仍未可知，但结果值得期待。随着艾立布林在国内的上市，我们希望有更多的联合治疗方案在软组织肉瘤领域进行积极探索，联合组织学亚型、生物标志物的深入研究，早日实现对软组织肉瘤“分类而治”的精准治疗时代。
参考文献
1.Schöffski P.， et al. Lancet. 2016 Apr 16;387(10028):1629-37
2.George D.， et al. J Clin Oncol. 2017 Oct 20;35(30) :3433-3439
3.Stacie H.， et al.Sarcoma， 23 Apr 2017， 2017:2372135
4.Cancer chemotherapy and pharmacology， 2015， 76(6): 1153-1161
5.Tom Wei-Wu Chen， et al. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 11507)
6.Chen et al. J Clin Oncol 37，2019(suppl;abstr e22524)
7.Michael Nathenson，et al.J Clin Oncol 38:2020(suppl:abstr11559)
专家简介
周宇红 教授
复旦大学附属中山医院肿瘤内科 副主任
主任医师，教授、硕士生导师
复旦大学附属中山医院生物治疗中心 主任
中国抗癌协会肉瘤专委会 常委
CSCO肉瘤专委会 委员
上海市抗癌协会肉瘤专委会 副主任委员
中国医师协会肛肠医师分会腹膜后疾病专业学组 副组长
中国研究型医院学会腹膜后与盆底疾病专业委员会 常委
上海医学会肿瘤学分会骨软肿瘤学组 秘书
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会 副主任委员
上海市抗癌协会胰腺癌专业委员会 委员
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