编者按：今年ASCO年会，针对PD-1和CTLA-4组成的双免疫一线治疗结果备受瞩目，两项双免疫适应症在会前获得FDA批准。那这一治疗策略后线使用，能否给患者带来获益呢？刚刚发表于Annals of Oncology杂志的ARCTIC研究公布了全部研究结果，为双免疫后线应用的疗效及安全性带来解答。
研究设计
这是一项III期、随机、开放标签、多中心临床研究，旨在探索继往多线治疗的晚期NSCLC患者接受免疫治疗的疗效及安全性。本研究分为两部分：A部分旨在评估在PD-L1表达≥25%的患者， Durvalumab和标准治疗的疗效及安全性；队列B旨在比较PD-L1表达＜25%的患者，PD-L1单克隆抗体Durvalumab联合CTLA-4抑制剂——Tremelimumab和标准治疗、Durvalumab单药和Tremelimumab单药的疗效及安全性。
研究入组既往经过含铂双药及一种其他治疗进展的IIIb或IV期NSCLC患者，PS评分0~1分，患者EGFR/ALK驱动基因为阴性，既往未接受过任何免疫检查点抑制剂治疗，允许无症状或稳定的脑转移患者入组，但患者入组前28天不能接受任何免疫抑制治疗。研究在北美、拉美、亚洲及欧洲的26个国家，205家医疗中心进行，PD-L1表达水平采用SP263抗体进行检测，标准治疗包括厄洛替尼单药、吉西他滨单药或长春瑞滨单药。研究基于标准治疗的种类及组织病理类型进行分层。
研究的主要研究终点为A部分的PFS和OS；B部分为双免疫和标准治疗比较的PFS和OS，关键次要终点为四组12个月的OS率，6个月和12个月的PFS率，其他次要重点包括ORR、反应持续时间等。
研究结果
从2015年1月至2016年9月，共计1293例患者接受筛选，595例患者入组，A部分和B部分分别入组126例和469例患者(图1)。
图1. 患者入组流程
其中，A部分患者中，分别有48.4%和56.3%的患者疾病进展后接受进一步治疗，分别有8.1%和42.2%的患者接受后线免疫治疗，两组患者基线特点均衡可比；B部分双免疫治疗组、标准治疗组、Durvalumab单药和Tremelimumab单药分别入组174例、118例、117例和60例患者。疾病进展后分别有34.5%、43.2%、42.7%和35%的患者接受后续治疗，其中分别有5.2%、27.1%、11.1%和13.3%的患者接受后续免疫治疗。四组之间基线特点均衡可比(图2)。
图2. 患者基线临床病理特点
疗效：A部分中位OS随访时间为9.1个月，两组的OS分别为11.7个月和6.8个月(HR= 0.63， 95% CI， 0.42~0.93)；PFS分别为3.8个月和2.2个月(HR=0.71，95% CI: 0.42~0.93)，12个月OS率分别为49.3%和31.3%，6个月PFS率分别为35.5%和24.1%，12个月的PFS率为19.4%和9.9%；ORR分别为35.5%和12.5%。反应持续时间分别为9.5个月和4.8个月(图3)。
图3. 队列A的OS和PFS
队列B中位随访时间9.1个月，双免疫治疗组较标准治疗并未改善OS，两组OS分别为11.5个月和8.7个月(HR=0.80， 95% CI: 0.61-1.05，P=0.109)。双免疫治疗较标准治疗并未显著改善PFS，两组PFS均为3.5个月(HR=0.77，95%CI: 0.59-1.01， P=0.056)(图4)。
图4. 双免疫治疗组的PFS和OS
12个月OS率分别为49.5%、38.8%、43.6%和41.2%；6个月PFS率分别为31.5%、27.6%、27.2%和14.5%，12个月PFS率分别为20.6%、8%、15%和7.3%。
双免疫治疗与任意单免疫治疗相比，PFS和OS的差异均没有统计学意义(图5)。
图5. 四组的疗效总结
安全性：A部分3度及以上不良反应发生率分别为9.7%和44.4%；B部分双免疫治疗和标准治疗组的3度及以上不良反应发生率分别为22%和36.4%(图6)。
图6. 两组之间的安全性数据
研究结论
在既往经过多线治疗的晚期NSCLC患者，在PD-L1≥25%的患者，Durvalumab单药较标准治疗提高了PFS和OS；在PD-L1＜25%的患者，双免疫治疗较标准治疗，仅能在数值上改善PFS和OS，安全性与既往报告一致。
文献来源：
D Planchard et al. Ann Oncol. 2020 May;31(5):609-618.doi: 10.1016/j.annonc.2020.02.006.
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