罗婷教授

HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗后获得病理学完全缓解（pCR），其术后复发风险显著低于未达到pCR的患者[1]。已有多项研究证实，抗HER2双靶方案可显著提高此类患者的pCR率[2-4]。然而，目前批准用于新辅助治疗的抗HER2靶向药物较少，临床需求未满足。因此，亟待在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗领域开发更多新的抗HER2靶向药物。

吡咯替尼是由中国原创研发的小分子TKI类抗HER2药物，已证实其在HER2阳性晚期乳腺癌患者中的疗效显著，从作用机制上，吡咯替尼可联合大分子单抗曲妥珠单抗，通过里应外合，胞外胞内协同抗HER2。新一代紫杉醇制剂白蛋白紫杉醇解决了溶解性问题，其疗效更佳，也已在临床广泛使用。因此该研究[5]旨在探索吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗在HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。

在这项开放标签的Ⅱ期临床研究中，入组患者均为初治的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者（临床ⅡA~ⅢC期），给予以下新辅助方案：吡咯替尼400 mg，qd；白蛋白结合紫杉醇125mg/m2，qw，D1/8/15；曲妥珠单抗2mg/kg（首次剂量4mg/kg） qw，D1；共4个周期（q3w为1个周期）。患者术后辅助治疗为4个周期的表柔比星+环磷酰胺+医生选择的抗HER2靶向治疗。研究主要终点为pCR (ypT0/Tis ypN0)。次要终点为ORR（RECIST 1.1）和安全性、耐受性等。

图1. 研究设计

研究于2019年5月17日至2019年11月26日期间共入组了21例患者，中位年龄48 （28-57）岁，入组患者基线特征见表1。从表中可见，该研究入组患者大部分肿瘤负荷大，临床分期晚，复发风险高。其中T4期比例为52.4%（n=11），N1-3为90.5%（n=19），Ⅲ期为81.0%（n=17），HR阴性为61.9%（n=13），Ki-67≥30%为71.4%（n=15）。

表1. 患者基线特征

总体人群tpCR (ypT0/Tis ypN0)为57.1% (12/21)，其中HR阴性亚组的tpCR在数值上明显高于HR阳性亚组（69.2% vs 37.5%，卡方检验P＞0.05）。新辅助治疗2周期时，100%患者可达临床缓解；治疗结束时临床缓解仍持续，ORR为100%。

图2. 不同人群的pCR（左）和不同节点的ORR（右）

腹泻是最常见的不良事件（AEs），≥3级的发生率为28.6%，无4级腹泻发生，总体可控；≥3级中性粒细胞计数降低的发生率为33.3%，仅有1例（4.8%）患者为4级；无心脏毒性事件发生。

表2. 治疗相关不良事件

20例（95.2%）患者完成了所有新辅助疗程的治疗（仅1例患者因非AEs原因自行退出）；因AEs导致吡咯替尼剂量调整的有6例（28.6%），因AEs导致吡咯替尼治疗暂停的有11例（52.4%），但累计暂停时间较短，中位累计暂停时间为7天（1-24）天；因AEs导致曲妥珠单抗和白蛋白紫杉醇治疗延迟的分别有7例（33.3%）和8例（38.1%），但治疗延迟考虑与白紫周疗引起的AEs相关。

表3. AEs对新辅助治疗的影响

这项研究为早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌的吡咯替尼新辅助治疗提供了初步的证据，其结果显示，吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗新辅助治疗可有效提高pCR率，并表现出可接受、可控制的安全性和耐受性。

与既往同类研究横向非头对头比较，NeoSphere[2]和PEONY[3]研究新辅助4周期THP方案的tpCR率均为39.3%，NeoALTTO研究新辅助6+12周HL-THL方案的tpCR率为46.8%[4]，而这项单臂研究新辅助4周期吡咯替尼+曲妥珠单抗双靶方案也表现不俗，tpCR率达到了57.1%[5]，提示小分子TKI吡咯替尼联合大分子曲妥珠单抗新辅助治疗具有潜在优势，值得进一步扩大样本量的研究进行验证。