编者按：曲妥珠单抗是目前晚期HER2阳性胃癌的标准治疗方案，但尚缺乏曲妥珠单抗耐药后的有效治疗选择。小分子TKI吡咯替尼与大分子抗HER2曲妥珠单抗在作用机制上存在差异，提示其可能对曲妥珠单抗耐药患者仍有疗效。本文报告的一例转移性HER2阳性胃癌患者，在经过化疗、曲妥珠单抗、免疫治疗等多线治疗发生进展后，通过吡咯替尼治疗再次获得病情缓解。
患者男性，初治年龄72岁，主诉：发现CA19-9（902U/mL）升高一周。
现病史：患者于2017年10月因“体检发现CA19-9升高一周”就诊于外院。MRI检查：提示胃占位性病变。胃镜：胃恶性肿瘤。患者于2017-10-23行胃癌根治术+胆囊切除+肠粘连松解术。术后病理：肿瘤大小4.5cm*2.5cm*1.5cm，低分化腺癌，Lauren弥漫型，浸润胃壁全层至浆膜外纤维脂肪组织；脉管（+），淋巴结15/37。免疫组化：CK20(-)、CK（pan)(+++)、CEA(++)、Her2(3+)、E-Cadherin(+)、Ki-67(+)40%、P53（-）、PCNA（++）、TOPO-II（++）、GST-π（++）、EBV（LMP-1）(-)。术后分期p-T4aN3aM0 (IIIC期)，术后患者于该院行SOX(奥沙利铂+替吉奥）方案化疗6周期。2018年4月患者行PET-CT：右上腹肠系膜、腹主动脉旁多发稍大淋巴结，FDG代谢轻度升高，较大者约1.52*1.03cm，最大SUV值3.84，淋巴结转移可能。患者遂就诊于上海中医药大学附属龙华医院。
既往史：患者有高血压病病史7年，BPmax 150/90mmHg，目前血压控制可。有2型糖尿病病史8年，目前口服格列美脲片降糖，空腹血糖6.0mmol/L左右。
查体：LN（-），心肺（-），左腹可见一斜行长约10cm陈旧性手术切口瘢痕，愈合良好。腹软，无压痛、无反跳痛，全腹未扪及包块，腹水（-），肝脾（-）。
辅助检查：血常规、尿常规、粪常规正常，心电图、肝肾功未见异常。（2018-06）CEA：18.7ng/mL，CA19-9：1239U/mL。
诊断：胃腺癌术后腹腔淋巴结转移（p-T4aN3aM0 r-T0NOM1 IV期）
患者术后辅助治疗期间出现进展，因此术后辅助化疗被认为是一线化疗，目前应行二线治疗。因患者术后病理提示HER2（3+），建议予曲妥珠单抗联合化疗。患者因经济原因拒绝使用曲妥珠单抗，故2018-60-20起予患者DP（多西他赛+顺铂）方案化疗，每三周重复，共6周期。期间每2周期复查上腹部增强CT均提示腹腔淋巴结病灶稳定（SD）。2018年11月复查肿瘤标志物CEA：49.1ng/mL，CA19-9：8078U/mL。胸部+腹部CT：右肺下叶小结节，考虑新发转移灶可能；胃癌术后，后腹膜多发肿大淋巴结，较前相仿。
患者经过两线化疗后，一般状态良好（PS评分0分），血常规、肝肾功能基本正常，建议患者更换化疗方案，于2018-11期行伊立替康单药方案化疗，2019-01复查上腹部CT提示疾病进展（PD），CEA：65.6ng/mL，CA19-9：16644U/mL。
2019年后曲妥珠单抗纳入上海医保范畴，故建议患者曲妥珠单抗联合化疗。患者2019-01开始行曲妥珠单抗+DCF方案（多西他赛+顺铂+5-Fu）方案治疗。经2个周期治疗后，腹部CT显示腹膜后淋巴结部分缓解(PR)。4个周期治疗后，胸部CT示肺转移消失，腹部CT示腹膜后淋巴结PR。2019年9月PET-CT示左、右肺新结节，腹膜后多发肿大淋巴结。最大淋巴结长度约2.4 cm，最大SUV为10.75。CA199 (3988.0 U/mL)和CEA (30.2 ng/mL)显著升高。综合考虑，患者病情进展。
晚期胃癌患者经过第四线治疗后，已无标准的治疗。我们建议进行基因检测，患者拒绝。综合考虑，给予抗血管生成(阿帕替尼)联合抗PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)治疗。经过两个周期的治疗后，腹部CT扫描显示病灶稳定。之后，我们又给病人进行了两个周期的治疗。2020年1月CT示腹膜后淋巴结略增大，CA199 (13725.0 U/mL)、CEA (48.3 ng/mL)明显升高。
患者病情进展后行基因检测。NGS测序结果示HER2基因拷贝数增加，HER2基因未发生突变。基于新型HER2靶向药物吡咯替尼与卡培他滨联合治疗可用于曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者。因此，患者于2020年1月行吡咯替尼联合卡培他滨治疗。三个周期后，腹部CT扫描显示腹膜淋巴结PR。四个周期后，胸部CT扫描显示肺结节消失。与此同时，CA199和CEA呈稳步下降趋势。2020年8月腹部CT示腹膜后淋巴结PR。患者对吡咯替尼治疗耐受良好，未观察到不良事件。PFS超过11个月。
图1. 患者治疗期间影像学评估资料变化情况
图2. 在整个治疗过程中CA19-9水平的变化情况
图3. 在整个治疗过程中CEA水平的变化情况
本例患者我院初诊为IV期，HER2阳性胃癌患者，一线SOX治疗后病情进展；二线DP方案治疗后病情进展；三线伊立替康单药治疗PFS仅为2个月，后续四线抗HER2联合化疗取得良好疗效，病灶达到PR，且PFS维持了近9个月；曲妥珠单抗治疗失败后期待抗血管联合免疫检查点抑制剂能取得良好疗效，但PFS也仅仅维持了4个月；换用新型抗HER2小分子抑制剂吡咯替尼后患者再次取得良好效果，无明显不良反应。
图4. 患者疾病治疗时间轴
硕士，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科主治医师。
兼任：国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟中西医结合微创治疗专业委员会青年委员
中国中医药信息研究会青年医师分会医药创新学组理事
上海市抗癌协会肿瘤微创治疗专业青年委员
上海市中西医结合学会介入医学专业委员会青年委员
上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员，主要从事中西医结合防治恶性肿瘤的临床与科研工作，主持并参与国家自然科学基金、上海市科委、上海市卫健委、上海市教委等课题10余项，第一/通讯作者发表科研论文10余篇，其中SCI论文7篇。
这是一例肿瘤切除术后辅助治疗期间出现转移的胃癌患者，目前晚期胃癌患者中位生存期不足1年，5年总生存率5-20%。HER2阳性胃癌是一种独特的胃癌亚型，需要不同于HER2阴性胃癌的诊断和治疗策略。回顾性研究显示，HER2阳性弥漫型胃癌的生存结局最差，而该患者正是这种类型。曲妥珠单抗是目前唯一有明确临床证据和已证实疗效的治疗HER2阳性胃癌的药物。该患者的治疗也证明在多线治疗失败后接受曲妥珠单抗治疗，患者获得了8.5个月的PFS。
目前对于胃癌曲妥珠单抗耐药后的治疗，没有较好及标准的治疗方案。虽然免疫治疗在胃癌中取得到了良好疗效，也获得了一线治疗的适应症，但对于该患者抗血管联合免疫治疗并没有取得预期的疗效。
后续的基因检测提示患者HER2扩增，所以我们的治疗仍然集中在抗HER2治疗上。目前，曲妥珠单抗耐药的机制尚不清楚。曲妥珠单抗是一种重组人源化单克隆抗体，特异性作用于HER2的细胞结构域，通过将自己附着在HER2上来阻止人体表皮生长因子在HER2上的附着，从而阻断癌细胞的生长。吡咯替尼通过与细胞内EGFR和HER2的激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内EGFR和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。基于作用机制的差异，我们推测吡咯替尼可能对曲妥珠单抗耐药的患者仍具有良好疗效。结果也证明该患者从吡咯替尼的治疗中持续获益。吡咯替尼作为国产原研创新药，临床疗效、安全性等得到了国内专家的普遍认可。
医学博士，副主任医师，上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科副主任、肿瘤七科（微创介入）主任。目前担任：国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟中西医结合微创治疗专业委员会常委兼秘书、中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤消融治疗专家委员会委员、中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员、上海市中西医结合治疗学会肿瘤微创专业委员会常委、上海市中西医结合治疗学会介入医学专委会委员、上海市抗癌协会胃癌分子靶向与免疫治疗专业委员会委员；主要从事肺癌、胃癌、肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤的药物治疗及微创介入治疗；擅长原发及转移性肝癌、肺癌、盆腔肿瘤的冷冻消融、微波消融、放射性粒子植入及动脉化疗栓塞术；承担和参与国家自然科学基金、上海市科委、上海市卫健委基金项目10余项，获军队医疗成果三等奖2项，上海市医学科技三等奖1项，在国内外肿瘤专业期刊发表论文30余篇。
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