编者按：作为全球首个被批准的靶向BCMA的抗体偶联药物belantamab mafoodin（Belamaf；GSK2857916）备受关注，前期报道了疗效及安全性数据，但相对于其他治疗方案，其安全性数据如何，本次ESMO2020年会上，一项研究报道了belantamab mafodotin单药治疗复发难治性骨髓瘤安全性优于selinexor联合地塞米松方案。本刊特邀第四军医大学（空军军医大学）附属西京医院高广勋教授针对该项研究成果进行了精彩点评。
DREAMM-2研究(NCT03525678)是II期、开放标签研究，入组患者均接受有3线以上治疗方案，均使用过免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体的复发难治多发性骨髓瘤患者。患者签署知情同意，本分析中选用Belamaf 2.5 mg/kg（N=95）组随访13个月的数据，截止日期为2020年1月31日。
系统检索了Embase、Medline、CENTRAL、DARE等数据库公布数据，筛选2008年至2019年4月期间入组，包括既往治疗线数≥3线方案的晚期RRMM患者。根据预先规定的纳入和排除标准进行筛选后，最终只有一项研究STORM2具有可比性，确定该项研究符合条件患者群体纳入MAIC分析。STORM2 （NCT02336815）是一个II期开放标签研究，入组患者包括既往接受过3线以上治疗并且对免疫调节剂、达雷妥尤单抗及PIs均不敏感的RRMM患者，采用核输出蛋白抑制剂selinexor联合低剂量地塞米松方案（sel+dex）。
根据英国国家健康和保健医学研究所（NICE）的决策支持系统（DSU）指南，通过匹配所有可用的临床验证效应修正因子和预后因素进行人群校正，使用匹配校正间接比较法（MAIC）比较DREAMM-2 试验中单药Belamaf（2.5 mg/kg；n=97）与STORM 2研究中sel+dex（sel 80mg+dex 20mg；n=123）的人群进行分析，对比分析≥5%的患者发生的AEs（TEAE）包括任何级别或3-4级血液学和非血液学毒性的累积发病率。
研究结果
分析结果表明，在血液学毒性方面，Belamaf对比sel+dex除淋巴细胞降低两组间无显著差异外，Belamaf组任何级别和3-4级血液学TEAE的累积发病率都显著低于sel+dex方案，提示Belamaf的血液学安全性优于sel+dex。对于非血液学TEAE的累积发病率，包括疲劳、恶心、低钠血症、肺炎、腹泻、低钾血症、精神状态改变和食欲下降等，接受Belamaf方案者发生率军低于接受sel+dex方案者。Belamaf组出现3-4级疲劳和低钠血症显著低于sel+dex组。但高钙血症的累积发病率Belamaf组高于sel+dex组。两组间高血糖或败血症的累积发生率没有差异。其他AEs均显示Belamaf的发病率更低，但未显示出统计学差异。角膜病变（MECs）是DREAMM-2中最常见的TEAE（72%观察到任何级别的角膜病变），在接受Belamaf 2.5 mg/kg治疗的患者中，46%的患者为3-4级，但STORM-2无相关不良反应报道。
结论
这项采用MAIC方法基于DREAMM-2和STORM-2对比研究表明，单药Belamaf在血液学和非血液学安全性方面更优于sel+dex方案。
点评
多发性骨髓瘤（MM）目前仍被认为无法治愈，最终结局会走向复发/难治。患者如果对免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂（PI）和/或抗CD38单克隆抗体（mAb）均不敏感，后续治疗选择非常有限，预后很差。如何维持复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者耐受性同时有效改善预后，是目前亟待解决的问题。
Belantamab-Mafoodtin（Belamaf）是GSK研发的一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联剂，是一种新型人源化Fc-改造过的抗BCMA单抗，与细胞毒制剂MMAF（monomethyl auristatin-F）通过一种非裂解链接子偶联而成的ADC药物。Belamaf通过抗BCMA单抗靶向结合MM细胞表面的BCMA，之后迅速被MM细胞内化，在溶酶体中降解并在MM细胞内释放出非渗透性的MMAF发挥作用。MMAF是一种有丝分裂抑制剂，为抗微管蛋白化合物，通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，可使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。此外，Belamaf还能诱导NK细胞介导的ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用），同时诱导巨噬细胞介导ADCP（抗体依赖性细胞介导的吞噬作用）。
2020年8月Belamaf被FDA批准用于治疗先前已接受过至少4种疗法（包括抗CD38抗体、蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者。目前，该药也正在接受欧盟审查。此前，该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格。
Belamaf获批是基于DREAMM系列临床试验项目的结果，主要是关键性的DREAMM-2研究。这是一项随机、开放标签、双臂II期研究，共入组了196例既往多线治疗的R/R MM患者，中位治疗线数为7线，对免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂难治和抗CD38抗体均耐药或不耐受。 2020年5月，美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布了该研究的13个月随访数据，结果显示：Belamaf（2.5mg/kg，Q3W）单药治疗的ORR为31%、中位缓解持续时间（DoR）为11个月（95%CI:4.2-未达到）、中位总生存期（OS）为14.9个月（95%CI:9.9-未达到）。在病情缓解的患者中，58%患者获得VGPR以上疗效。获得临床受益的患者比例为36%（95%CI:26.6-46.5）。
在安全性方面，在接受2.5mg/kg剂量的患者中，最常见的不良反应（≥20%）是角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和疲劳。角膜病变的特征是角膜上皮的变化，如眼部检查所见，可表现为有或无症状。在汇总安全群体的218例患者中，77%发生眼部不良反应，包括角膜病变（76%）、视力变化（55%）、视力模糊（27%）和干眼症（19%）。
3级或更高级别的不良事件（10%以上）是角膜病变（MEC；46%）、血小板减少（22%）、贫血（21%）、淋巴细胞计数下降（13%）和中性粒细胞减少（11%）。第一例MEC患者的特征是眼部检查所见的角膜上皮细胞的变化。在数据截止时，2.5 mg/kg剂量组中77%的患者得到了解决，导致停药的角膜病变影响了2.1%的患者，迄今为止还没有永久性视力丧失的报告。此前，美国FDA内部审查员对Belamaf与眼睛相关不良事件表达了关注，但FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）仍以12-0全票支持批准Belamaf。
靶向BCMA的CART疗法治疗RRMM取得巨大突破，但目前尚处于临床试验阶段，未来细胞制剂的标准化、可及性、时效性及昂贵的价格等问题面临诸多挑战， Belamaf是全球第一个被批准的抗BCMA单抗类药物，是目前复发/难治多发性骨髓瘤患者临床治疗新选择。
专家简历
高广勋
第四军医大学（空军军医大学）附属西京医院血液内科主任，副主任医师、副教授，研究生导师，美国纽约大学医学院访问学者。任全军血液学会青年委员会副主任委员、中国老年协会血液学委员会常委兼副总干事，中华医学会血液专业委员会实验诊断学组委员等职。主要从事造血系统肿瘤生物学及靶向治疗等相关研究。发表SCI论文20余篇，出版专著3部，获得国家自然科学基金、陕西省自然科学基金、陕西省社发攻关重点产业链(群)项目等多项。
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