点评专家：王亮 教授

#470.Phase II Study of Pembrolizumab Plus GVD As Second-Line Therapy for Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma

对于一线治疗失败后的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤(RR cHL)，目前标准治疗方法是二线治疗(SLT)取得完全缓解 (CR)后，通过大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(HDT/AHCT)进行巩固。目前尚无标准的二线治疗方案，可供选择的包括含铂类、吉西他滨和维布妥昔单抗(BV)的方案。运用以上方案，其CR率在50-70%之间。随着BV越来越多地在一线治疗中使用，开发既高效又不含BV的二线治疗方案是大势所趋。PD-1单抗对RR cHL治疗效果显著，同时还可能提高标准化疗的疗效。

在此，我们报告了一项II期研究的结果，该研究评估了一种新的基于PD-1单抗的治疗方案，即帕博利珠单抗联合吉西他滨、长春瑞滨和脂质体多柔吡星(帕博利珠单抗-GVD)，作为RR cHL二线治疗的可行性。

在第一阶段共纳入23名一线治疗失败后，符合移植条件的复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤患者。其中至少需要12名患者达到CR才能进入第二阶段；在第二阶段，还需纳入16名符合条件的患者。在总共纳入的39名患者中，至少24名患者达到CR才能说明该治疗方案的可行性。给予帕博利珠单抗(200mg IV， D1)联合吉西他滨 (1000mg/m²， IV， D1，8)， 长春瑞滨(20mg/m²，IV， D1，8) 和脂质体多柔吡星 (15mg/m²， D1，8)，21天为一个疗程，共2-4个周期。2-4个周期后，经PET评效CR(Deauville评分≤3)的患者进一步行HDT/AHCT巩固治疗。在HDT/AHCT之后，可用BV维持治疗。

主要研究终点是经2-4个周期的帕博利珠单抗-GVD治疗后的CR率。研究根据研究者二阶段设计进行，以预期CR率为70%来决定样本量大小。

在纳入的39名患者中，37名可进行毒性分析(2名患者尚未开始治疗)，34名可进行疗效分析(4名患者评估时间未达到，1名患者入组后发现有复合淋巴瘤)。入组的37名患者中，中位年龄36岁(范围21-71)，43%为男性，62%(23)为疾病晚期，41%(15)为原发难治性cHL。关于RR cHL的危险因素(B症状、结外淋巴瘤、初始治疗后1年内的复发/难治HL)，37名患者中，11%(4)无任何危险因素(RFs)， 57%(21)有1个RFs， 24%(9)有2个RFs， 8%(3)有3个RFs。

安全性方面：①大多数的不良事件(AEs)为1级或2级(图1)。3级AEs包括皮疹(1例)、AST/ALT升高(3例)、口腔溃疡(2例)和中性粒细胞减少(3例)。

所有37例接受治疗的患者的结果见图2。在34名可评估的患者中，31名(91%)在2个周期后评效CR， 3名在2个周期后评效达到部分缓解(PR)。4个周期治疗后后，又有一名患者评效CR。因此，在34名接受治疗的患者中，共有32名患者评效为CR。4名患者在2个周期治疗评效CR后继续使用了2个周期的治疗，其中3名是因为在新冠肺炎严重期为了延迟HDT/AHCT，1名是因为拒绝HDT/AHCT。目前为止，共32名患者接受HDT/AHCT，其中27名患者是在2个周期的帕博利珠单抗-GDV方案治疗后，5名患者是在4个周期的帕博利珠单抗-GVD方案治疗后。另外，1名患者正在等待HDT/AHCT，1名患者拒绝HDT/AHCT而采用帕博利珠单抗维持治疗。2名患者在接受HDT/AHCT前进行了初始部位的局部放疗，10名患者接受了HDT/AHCT后的BV维持治疗。接受HDT/AHCT后的中位随访时间为9个月(范围为0.03-20.9个月)，至今为止，所有患者仍处于缓解状态。

帕博利珠单抗-GVD是一种高效且耐受性良好的二线治疗，可以作为RR cHL患者桥接HDT/AHCT的有效方案。39名患者的最新结果会在会议上公布。鉴于帕博利珠单抗-GVD治疗的高CR率，我们计划扩大队列研究，对4个周期治疗后评效达到CR的患者予以8个周期的帕博利珠单抗维持治疗，结果数据将有待观察（取代HDT/AHCT）。

许多流行病调查学指出，经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）在我国好发于青年人，尽管ABVD方案能够治愈约80%的患者，但仍有20%的患者由于分期较晚或伴有较多的不良预后因素而变成难治或复发。对这部分复发难治的患者，尽管最近几年研究表明PD-1单抗能够取得不错的缓解率，但是我们的目标仍是在挽救治疗取得缓解后进行自体造血干细胞移植巩固治疗，而移植前能否取得完全缓解与患者的预后密切相关。既往传统的二线治疗方案，如ICE、DHAP等基于铂类的方案，完全缓解率不足30%（基于CT评估的疗效），而PD-1单抗完全缓解率仅20%左右。研究报道PD-1单抗联合小剂量地西他滨可以显著增加缓解深度（CR率可达近70%），并且耐受性良好，值得在临床上进一步推广。本次ASH会议报道的基于PD-1单抗的免疫化疗方案（帕博利珠单抗-GVD）在复发难治cHL的二线治疗中可以取得95%的完全缓解率，应该说是迄今为止最好的效果，尤其适合于青年患者HDT/AHCT前的桥接治疗。尽管本项研究PI准备扩大队列对完全缓解患者予以PD1单抗维持治疗，而不是HDT/AHCT，但我们需要谨慎考虑。目前采用PD1单抗治疗复发难治cHL的研究很多并没有设置治疗疗程数，而是一直用至疾病进展。对于青年患者，一味地追求chemo-free，可能会错失HDT/AHCT这样一个潜在治愈的手段。因此，在临床实践中，我们应该个体化处理这些复发难治患者。

#475.PET-Guided Strategy Improves the Safety of Beacopp-Based Treatment in Advanced Hodgkin Lymphoma: Prolonged Follow-up of the Lysa Ahl 2011 Phase 3 Study

AHL2011研究（NCT01358747）表明，在84%的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者中，进行2周期的一线增强剂量BEACOPP方案（BEA）化疗后，若PET阴性，则序贯4个周期ABVD方案，这可以减少治疗的近期毒性，且不影响对肿瘤的控制（Casasnovas RO，Lancet Oncol. 2019）。我们在此报告这项研究最新的随访结果，关注点在于治疗相关的晚期不良事件，包括第二原发恶性肿瘤（SPM）及不孕不育问题。

在AHL2011研究中，823名18-60岁的初治晚期HL患者，AnnArbor分期为III期、IV期，或IIB期伴有M/T>0.33或结外受累，前瞻性随机分为两组，一组为标准组（n=413），进行6周期BEA方案化疗；另一组则为PET驱动组（N=410），进行2周期BEA方案化疗后评估PET2，阴性（PET2-）患者进行4周期ABVD化疗，阳性（PET2+）患者则进行4周期BEA化疗。这项研究为非劣效性分析，允许10%的差异。此外，对随机分组时年龄<45岁的患者进行一项对生育功能的前瞻性亚组研究：（1）在女性患者中，使用血清FSH、雌二醇和抗苗勒管激素（AMH）测定卵巢功能；在5年随访时（若达到）进行评估，急性卵巢早衰（POI）定义为两次FSH>24IU/L，且雌二醇<50pg/ml，卵巢储备功能低下（OR）定义为AMH<0.16ng/ml。（2）在男性患者中，进行血清FSH水平和精子的分析。

经中位随访5.6年，5年PFS和OS在两组间均相似（PFS：87.5%比86.7%；HR 1.07，95%CI 0.74~1.57；p=0.67；OS：两组均为97.7%；HR=1.012，95%CI 0.50-2.10；p=0.53）。整个队列的全部中期PET评估结果可独立于IPS预测患者PFS，而且OS同样受到中期PET结果的影响，PET 2+/PET 4-患者及PET 4+患者的OS明显低于PET 2-/PET 4-患者。共有22例患者（2.7%）发生第二原发恶性肿瘤（SPM），标准组和实验组分别为13例（3.2%）和9例（2.2%）。中位年龄为27岁（16-45岁）的424名男性和145名女性患者进入到生育功能亚组研究。标准组的70名及PET驱动组的75名女性患者，在基于FSH和AMH水平评估的基线卵巢功能是相似的。在随访期间，32例患者出现POI（标准组和PET驱动组分别为46.1%和14.5%）。POI的风险与年龄、烷化剂总剂量显著相关，PET驱动组的POI风险较低（HR=0.20，95%CI 0.08-0.5；p<0.001）。OR降低的风险与依托泊苷累计剂量>5g有关（HR=0.36，95%CI 0.14-0.96；p=0.04），但与分组无关。在男性患者中，基线FSH水平的中位数在两组中相似，但在标准组（n=214）和PET驱动组（n=210），分别有19%和23%的患者相对于基线出现了严重的少精症。在两组中化疗均显著减少精子数量，但在PET驱动组更多患者得到了恢复（4-5年出现严重少精症：50%比93%）。其中，共84例患者（14.7%）报告怀孕，其中PET驱动组49例（17.2%），标准组35例（12.3%），（p=0.12）。在标准组中，需要辅助生殖技术治疗的情况更多（23%比14%）。

经长期随访证实，以PET结果为依据的2周期BEA后PET阴性患者序贯4周期ABVD的方案不劣于标准的6周期BEA方案。PET4相对于PET2提供更多的预后信息，并识别出预后较差的患者。PET驱动的治疗能够显著降低不育的风险，无论男性（恢复少精症）或女性（减少5倍POI的风险），并提高在完成HL治疗后自发怀孕的机会。根据当前的随访结果，SPM的风险较低（2.7%），且两组结果相似。

对≤60岁的初治晚期经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者，既往临床上常有两种治疗思路：升阶梯、降阶梯。所谓升阶梯治疗，即先采用ABVD方案治疗2程，PET2若为阳性，则升级为剂量增强的BEACOPP方案（BEA方案）；若PET2为阴性，则继续完成总共6个疗程的ABVD方案。所谓降阶梯治疗，就是类似AHL2011研究的设计，即先采用BEA方案治疗2程，若PET2转为阴性，则降级为ABVD方案治疗。总的目标就是在保证患者长期生存获益的前提下最大程度减少强化疗的近期和晚期毒性，尤其是年轻患者的生育功能。随着中期PET的广泛应用，使得这两种策略都得以实现，因为中期PET可以很好地区分出复发高危和低危的患者。具体哪种策略更优，目前并没有RCT来证实。然而，通过马尔可夫决策分析模型可以得出，PET指导下的降阶梯治疗（即AHL2011研究设计）在经济成本、生存获益、近期及远期毒性方面综合而言是最优的策略。最近两年，针对初治晚期cHL，还有第三种思卢，即ECHELON-1研究所提出的BV单抗-AVD方案。研究表明一线应用BV单抗能够显著改善初治晚期cHL患者的PFS，但仍有待于长期随访，以明确OS是否能够获益。

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