每年岁末，肺癌同道都非常期待广东省人民医院吴一龙教授对肺癌领域进展进行年终盘点。在12月17日广州举行的“肺癌年度盛典”上，吴一龙教授盘点2020年的肺癌大事件，包括改变临床实践的重大研究（包括FDA和CDE批准的新药，以及其他有重要意义的研究），酝酿新突破的研究，小荷才露的研究。

 

 

ADAURA是2020年发布的EGFR通路的最重要的研究，ADAURA对比了奥希替尼vs安慰剂用于EGFR敏感突变的IB期、ll期和IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗。今年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布的结果显示，第三代EGFR-TKI作为辅助治疗显著延长了中位无疾病生存期（DFS），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17）。

 

此外，辅助治疗采用第一代EGFR-TKI的ADJUVANT研究今年公布了OS结果，虽然没有达到统计学差异，但辅助靶向组的OS数据延长了12.7个月（75.5 vs 62.8个月），死亡风险下降8%（HR=0.92），研究结果已被JCO杂志接收。这项研究头对头对比了辅助靶向和化疗，纳入的NSCLC患者是ll-IIIA期，没有包括IB期患者。

 

此外，EVIDENCE研究将于明年1月在世界肺癌大会上公布。EVIDENCE对比了埃克替尼和化疗用于ll~IIIA期NSCLC辅助治疗，目前中位DFS数据分别为47.0 vs 22.1个月。

 

然而，ADAURA的研究结果也面临着很多质疑。我们需要解决以下关键问题：①辅助化疗扮演了什么作用？吴一龙教授指出，头对头比较化疗和靶向的ADJUVANT研究结果显示，辅助化疗组相比辅助靶向组的DFS更差，OS结果相似。而且，ADAURA研究中，不做辅助化疗患者的生存结果胜过接受辅助化疗的患者。辅助化疗的标准建立于2009年，十多年过去了，辅助化疗的真正作用需要进一步探索。2021首版NCCN指南对IB~IIIB期EGFR阳性NSCLC患者给予奥希替尼辅助靶向治疗推荐，适用患者的定语表述是“接受过辅助化疗或不适合含铂双药辅助化疗”，也就是没接受辅助化疗的患者也可以接受辅助靶向治疗；

 

 

②辅助靶向治疗应选择一代EGFR-TKI还是三代药物？目前正在准备启动第一代EGFR-TKI和第三代TKI的头对头对比研究。

 

在2020世界肺癌大会线上主席研讨会发布的III期CheckMate-743 结果显示，与标准化疗相比，纳武利尤单抗/伊匹木单抗组合用于未经治疗的不可切除恶性胸膜间皮瘤，显著延长了总生存期（18.1个月vs 14.1个月），死亡风险降低26%（HR=0.74；P=0.002）。基于以上发现，今年10月2日，美国食品和药物管理局（FDA）批准了纳武利尤单抗/伊匹木单抗双免疫疗法用于一线治疗无法手术切除的恶性胸膜间皮瘤成人患者，这是16年来首个获批用于间皮瘤的药物疗法。

 

IIIA N2期NSCLC患者术后辅助放疗是否有获益曾存在争议。2020 ESMO虚拟会议发布的Lung ART(IFCT-0503， UK NCRI，SAKK)结果显示，在IIIA N2期NSCLC患者中，术后放疗(PORT)未能显著改善主要终点DFS，辅助放疗死亡事件增加，且增加了心肺毒性，因此不推荐IIIA N2患者接受术后辅助放疗。

 

在MET exon14、RET融合、KRAS G12C等相关少见突变领域，2020年有多个药物上市。在MET exon14领域，Capmatinib在今年5月获FDA批准，GEOMETRY mono-1研究中初治患者的ORR为68%（Wolf et al. NEJM 2020)；Tepotinib 的VISION研究中位PFS达8.3个月（Paik et al. NEJM 2020)；以上结果证明MET exon14患者是可以用小分子靶向药物治疗的。

 

2020年FDA批准上市的RET抑制剂有Selpercatinib和Pralsetinib。LIBRETTO-001研究中Selpercatinib的中位PFS达16.5个月(Drilon et al. NEJM 2020)；Pralsetinib数据来自ARROW研究(2020 ASCO 9515)。这些结果证明RET已经成为一个标准靶点。

 

在KRAS G12C领域，Sotorasib获批是基于CodeBreaK 100研究（Hong et al NEJM 2020)，NSCLC队列59例患者的ORR为32.2%，中位PFS 6.3个月，树立了未来KRAS抑制剂研究的标杆。目前KRAS领域有多项研究正在进行中。

 

ALK抑制剂研发你追我赶，不遑相让，三代ALK-TKI劳拉替尼、二代药物恩沙替尼和Brigatinib都获得了较好的结果；今年5月发表在Ann Oncol的研究显示阿来替尼的5年生存率达到62.5%（Mok et al. Ann Oncol 2020）。

 

在EGFR领域，锦上添花的研究包括国产EGFR抑制剂阿美替尼II期临床研究，3月18日CDE批准阿美替尼用于T790M+NSCLC二线治疗。

 

化疗领域，JIPANG研究评价了培美曲塞联合顺铂对比长春瑞滨联合顺铂作为Ⅱ-Ⅲ期非鳞NSCLC患者辅助化疗的疗效，结果发现含培美曲塞的方案更加低毒（Kenmotsu， et al. J Clin Oncol. 2020）。胶束紫杉醇和普通紫杉醇的头对头III期研究使细胞毒药物研发获得新突破（Shi， et al. Ann Oncol 2020)。

 

EGFR敏感突变NSCLC的联合治疗方面，今年5月，基于RELAY研究结果，FDA批准雷莫芦单抗+厄洛替尼一线治疗EGFR突变转移性NSCLC的适应证。

 

CheckMate-227为PD-L1≥1%且无EGFR或ALK 变异的转移性NSCLC患者提供一线无化疗方案，CheckMate-9LA提供了一种双免疫联合少化疗的方案。基于IMpower110研究结果，阿替利珠单抗获批单药一线治疗PD-L1高表达晚期NSCLC。国产PD-1/L1抑制剂的研发如火如荼，但研究设计以Me-too设计为主，研究缺乏创新性的研究设计。

 

新辅助免疫治疗方面，多项单药和联合用药的研究正在进行中，前景良好，但目前的研究结果尚不能改变临床实践。

 

对于cMET扩增的序列研究，难点之一是biomarker非常复杂，确定可用的biomarker很困难。

 

在HER-2突变型转移性NSCLC患者中，DESTINY-Lung01研究中ADC药物trastuzumab deruxtecan的ORR达61.9%，中位PFS 14个月（2020 ASCO Abs9504）。

 

针对EGFR外显子20插入，尽管研发药物众多，仅有EGFR/HER2抑制剂TAK-788和EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab获得FDA突破性疗法认定。

 

中国学者开展的TKI联合放疗治疗寡转移的SINDAS研究中（2020 ASCO Abs 9508），PFS和OS分别为20.2个月和25.5个月，差距较小，原因不得而知。

 

对于不可切除局部晚期NSCLC患者，免疫治疗药物能否放在放化疗前面使用？KEYNOTE-799研究证明免疫前移的疗效尚可，毒性可接受（2020 ASCO Abs 9008）。

 

为克服EGFR耐药机制，研究人员设计了第一代EGFR-TKI联合三代EGFR-TKI的研究（2020 ASCO Abs 9507），被吴一龙教授称“脑洞大开”，结果显示疾病控制率100%。

 

全新靶点TIGIT展露头角，Ⅱ期CITYSCAPE研究中（2020 ASCO Abs 9503），TIGIT单抗Tiragolumab联合免疫检查点抑制剂一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC取得不错的结果，为后续研究打下基础。

 

CRISPR研究初步证明了T细胞中编辑多个基因进行免疫治疗的可行性和安全性，但目前需要完善研究设计，以达到更高效且不会脱靶的治疗效果（Lu Y， et al. NAT Med 2020）。

 

2020年的研究进展为早期EGFR突变NSCLC治疗策略带来改变：

 

-辅助治疗有四种方案：

 

①奥希替尼辅助治疗；

 

②吉非替尼辅助治疗；

 

③辅助化疗后使用奥希替尼治疗；

 

④辅助化疗

 

-可选用低毒的培美曲塞方案。

 

-N2完全切除术后不需要辅助放疗。

 

2020-2021年晚期NSCLC患者治疗概览：

 

 

红色：今年批准；斜体：仅有中国批准

 

 

同一类型的肺癌患者可选方案越来越多，如何为患者选择最佳方案？今年年初，吴一龙教授提出了价值医疗的CTONG评分，包括四个维度：有效性（PFS/OS、后续治疗）、安全性（治疗相关SAE和剂量调整）、生存质量、补偿（是否医保覆盖或其他补偿方式等），四者有机结合才能使患者获益最大化。

 

 

听吴一龙教授讲解采用"CTONG评分”评估肺癌治疗价值