在过去的几年中，免疫检查点抑制剂(CPIs)在癌症治疗中的应用呈指数级增长。CPIs最初单独用药，现在越来越多地与化疗、靶向治疗联合使用。每种癌症疗法都有其自身的优点和局限性。尽管持续时间有限，但靶向治疗、化疗往往能在更多的患者中诱导治疗反应。CPIs的应答率较低，但应答时间可能更持久。然而，同时使用几种不同的治疗方法，也会导致不良事件（AEs；例如腹泻、内分泌疾病、肝功能检查数据升高）的叠加，临床医生如何辨别哪种疗法可能导致特定的毒性？如何辨别免疫联合方案的AE是否是免疫治疗相关不良反应（irAEs）？
Kimberly D. Allman
美国克利夫兰诊所陶西格癌症中心
美国克利夫兰诊所陶西格癌症中心Kimberly D. Allman提出，不同药物的半衰期、AE出现的时间、体格检查/症状、传统AE治疗措施是否有效等，可以用来判断AE是否是免疫治疗相关不良反应（irAEs）。
药物的半衰期
了解药物半衰期对于确定AEs诱因是至关重要的。CPIs作为抗体，通常有较长的半衰期，大多数为20天或更长。靶向治疗和化疗的半衰期通常要短得多，从几小时到几天不等。此外，CPI的受体占用率（RO）维持高水平的时间远远超过CPI半衰期持续时间。Brahmer等人发现，nivolumab单药治疗后，PD-1受体占用率在接近3个月里保持在80%左右。
因此，鉴于靶向、化疗药的半衰期较短，如果毒性并非CPI所致，毒性症状会在几天内开始改善；如果症状没有改善，临床医生必须考虑这些症状可能是irAE，进行鉴别和相应的检查。在完全排除irAE之前，不应该重新给予CPI治疗，如果患者的毒性或病情严重，临床医生应假定这些毒性是irAE，并按照irAE进行治疗，直到症状缓解或最终证明其并非irAE。irAE（特别是高级别irAE）通常是复杂的，可能需要具有相关专业知识的专家进行管理。
AE出现的时间
无论是CPIs还是非CPI导致的AEs，通常在开始治疗的前几周到几个月内出现。对于患者开始治疗后几个月到几年后才出现的毒性，应进行严格评估，以判断这些远期毒性是哪种疗法导致的AE，究竟是不是延迟发作的irAE。靶向治疗或化疗导致远期发作的新毒性是非典型的，而对于CPIs所致的延迟发作的irAEs，我们还认识不足，缺乏长期管理的经验，其识别和分类是一个新兴的话题。
体格检查/症状表现
体格检查、视诊和症状评估可以为临床医生提供确定AE病因的关键临床信息。临床医生可以通过以下措施了解患者的相关信息：
对症状表现、病程进行广泛的询问
对患者进行详细体检
关注AE的相关临床信息（即患者既往的自身免疫性疾病个人或家族病史）
对相关实验室/诊断结果进行全面审查
了解其他潜在的致病条件或治疗方法
例如，irAEs与其他治疗方法引起的AEs的症状表现可能不同。CPIs引起的腹泻/结肠炎可表现为腹痛、腹胀、腹胀、便血或粪便黏液，而靶向药物引起的腹泻往往更简单地表现为大便疏松或有液体，并伴有便急和/或排便频率增加。
传统AE治疗措施是否有效
考虑到irAEs发生是由于CPI诱导免疫反应活跃过度导致了健康组织炎症。CPI导致的症状特别是严重的irAEs通常需要全身类固醇治疗，可能还需要使用免疫抑制药物，如抗肿瘤坏死因子。举例来说，对于靶向药物、化疗诱导的腹泻，推荐疗法通常包括抗腹泻或抗蠕动剂、益生菌、车前子纤维补充剂和饮食调整，这些药物有助于减缓肠道蠕动或形成粪便，但不能治疗CPI引起腹泻的病因——结肠炎症。如果临床医生使用传统的AE治疗策略，不良反应没有或很少改善，那么应该考虑这些症状是irAE。
了解每种药物的AEs发病率和严重AEs
对临床医生来说，了解所使用药物的毒性类别和发生率，以及3-4级毒性的发生率是有益的。当患者出现AE症状，临床医生可以通过回顾每种治疗方法的处方信息，更好鉴别患者的症状是哪种药物导致。
这种评估方法有助于确定AE的原因，但不能替代正式诊断。此外，判断AE的诱因时，尽管治疗方案应被视为可能的毒性原因，临床医生也必须考虑其他非治疗药物相关的医学原因。
对临床医生来说，迅速准确地确定毒性的原因至关重要，因为不同治疗方法的毒性、毒性的处理方法差异很大。若AE的准确归因被延迟，可能对患者的生活质量、患病率和死亡率以及卫生系统报销都是不利的。
参考文献
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