随着越来越多的免疫疗法进入肺癌一线治疗，免疫化疗(chemoimmunotherapy)一线治疗耐药后，二线治疗的选项不足。在第21届世界肺癌大会(WCLC)的教育专场——ES01肺癌免疫化疗后的系统疗法，三位国际学者解读了非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞癌(SCC)和小细胞肺癌(SCLC)患者的二线治疗新进展。
非鳞非小细胞肺癌
首先，泰国朱拉隆功国王纪念医院Virote Sriuranpong讨论了非鳞NSCLC免疫化疗后的系统治疗方案。晚期非鳞NSCLC患者一线治疗方案包括：抗PD-1/PD-L1单药治疗、抗PD-1/L1+抗CTLA4、化疗+抗PD-1/L1、化疗+抗PD-1/PD-L1+抗血管生成联合治疗。考虑到耐药性问题，二线治疗选择变得更加复杂，临床医生必须了解患者是否对免疫检查点抑制剂(ICIs)、化疗、抗血管生成药物或所有这些药物都有耐药性。
NCCN指南中，一线系统治疗失败后，不考虑之前的免疫治疗，患者有四种治疗选择：多西他赛、培美曲塞、吉西他滨或雷莫芦单抗+多西他赛。Sriuranpong博士说:“对于免疫化疗耐药患者，这些是有限的选择。”
免疫治疗后序贯化疗：一些文献支持晚期NSCLC患者一线免疫治疗后序贯化疗。例如，韩国的一项研究评估了PD-1/PD-L1抑制剂是否影响NSCLC患者免疫治疗后给予挽救性化疗的抗肿瘤效果。研究发现，与免疫治疗前的最后一次化疗相比，免疫治疗后接受化疗作为挽救性治疗时，缓解率似乎更好，抗PD-1/PD-L1抑制剂可以使肿瘤更容易接受后续化疗。然而，两种方法的无进展生存期(PFS)似乎是相似的。1
联合治疗并不意味着疗效更好：KEYNOTE 598研究没有达到其主要终点：既往未经治疗的IV期NSCLC患者使用帕博利珠单抗+伊匹木单抗，相比单用帕博利珠单抗无疗效的改善，却增加了毒性。2
免疫检查点抑制剂的耐药机制有多种，已确定的机制包括：抗原提呈和识别不足，T细胞活化不足，肿瘤微环境缺乏T细胞，免疫抑制标志物上调，IFN-y信号灵敏度下降等。尽管联合使用免疫治疗药物可能增加疗效(如抗CTLA4+抗PD-1)，但研究人员必须考虑增加的药物毒性，而且免疫药物联合其他类型药物似乎更安全，使用空间更广阔，比如联合Lag-3、Tim-3或TIGIT。
PD-1联合TIGIT 抗体：一线CITYSCAPE试验随机分配患者使用TIGIT 抗体Tiragolumab+PD-L1阿替利珠单抗或单独使用阿替利珠单抗。3在这种情况下，患者的PD-L1肿瘤比例评分(TPS)必须大于1%。联合治疗提高了缓解率，延长了PFS。在复发患者中(大多数患者曾使用PD-1纳武利尤单抗或帕博利珠单抗)，另一项研究观察抗TIGIT药物Vibostolimab+帕博利珠单抗，相比Vibostolimab单药治疗更有效，然而研究结果还没有达到令人鼓舞的水平。4
VEGF通路：Vargado研究观察了血管激酶抑制剂尼达尼布和多西他赛在ICIs经治肺腺癌患者中的安全性和有效性。5令人鼓舞的结果显示部分缓解率(PR)为58%，疾病控制率(DCR)为83%。
Sriuranpong博士说：“在非鳞非小细胞肺癌中，一线免疫检查点抑制剂耐药后，二线治疗的可用数据仍然有限，临床需求未得到满足。”
鳞状细胞癌
阿根廷亚历山大弗莱明研究所Claudio Martin介绍了SCC患者免疫化疗失败后的系统治疗。目前晚期SCC标准一线治疗方案包括：化疗，PD-L1高表达患者单独免疫治疗，免疫+化疗；这些方案治疗后失败后怎么办？
ESMO或NCCN指南中，除了批准用于复发性NSCLC鳞癌患者的免疫治疗药物外，其他的选择是“过时的”药物，如多西他赛、吉西他滨或雷莫芦单抗+多西他赛。在某些情况下，患者甚至可能得不到治疗。KEYNOTE-407比较化疗+帕博利珠单抗一线治疗SCC以及IMPower-131比较化疗+nab-紫杉醇±阿替利珠单抗的数据显示，只有大约30%患者在复发后接受后续治疗，其中大多数患者接受化疗。6，7
二线多西他赛或EGFR-TKI：较早的试验比较了二线多西他赛和支持治疗，结果显示多西他赛带来有统计学意义的获益，中位总生存期(OS)为7.7个月。同样一项试验显示，在未选择患者中，厄洛替尼相比支持治疗增加一些OS获益(图1)。8，9另一项试验比较了厄洛替尼和多西他赛，二线多西他赛治疗有获益趋势，但二者治疗鳞状细胞癌患者的活性相似。10
图1. SCC二线单药治疗 vs 支持治疗
生物标志物指导TKIs代替化疗：一项研究采用VeriStrat预后评分，研究发现相比预后良好组患者，预后不良组的患者接受厄洛替尼和阿法替尼的治疗效果更差，提示这些患者可能不应该接受TKI治疗。11
VEGF单抗可能对免疫治疗耐药SCC患者有效：III期REVEL研究比较了二线多西他赛±雷莫芦单抗的疗效(鳞状细胞癌患者约占25%)，PFS和OS有一定的获益，亚组分析显示腺癌患者比鳞癌患者的获益更大。12
图2. Claudio Martin总结二线SCC系统治疗
Martin博士说，靶向IL1-beta和FGFR1的试验正在进行，SCC治疗看到了新的曙光。
目前没有针对免疫化疗一线治疗疾病进展后患者的随机试验结果，多西他赛、多西他赛+雷莫芦单抗或阿法替尼可作为选择；正在进行中的TKI或免疫治疗新药物的试验结果值得期待。但目前，免疫化疗治疗后的SCC二线治疗存在尚未满足的需求。
小细胞肺癌
美国宾夕法尼亚大学Charu Aggarwal介绍了SCLC免疫化疗后的系统治疗最新进展。免疫疗法+化疗已经被获批用于广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)一线治疗。二线治疗选择化疗方案时，考虑疾病对化疗的敏感性也很重要，临床医生必须考虑哪些患者从化疗中获益最大，何时使用以及使用哪种药物。
图3. NCCN指南推荐的SCLC二线系统治疗
一线治疗开始后＜6个月复发的SCLC患者：二线治疗有一整套药物方案可以考虑，其中拓扑替康在海鞘素衍生物Lurbinectedin之前获FDA批准。一项II期研究在105例SCLC患者中评估了Lurbinectedin(3.2 mg/m2每3周)的疗效，客观缓解率(ORR)为35.2%，中位OS为9.3个月，在铂敏感(45%)和铂耐药(22%)患者中均出现疾病缓解 (图4)。13“尽管拓扑替康治疗有效，考虑到毒性和骨髓抑制问题，拓扑替康不是我更喜欢使用的方案”，Aggarwal博士说，在二线治疗中，Lurbinectedin的缓解率和中位OS比拓扑替康更优。
图4. 铂敏感和铂耐药患者的ORR
III期ATLANTIS试验对比了二线Lurbinectedin+阿霉素和医生选择Topotecan或环磷酰胺/阿霉素/长春新碱，没有达到主要终点OS。14Aggarwal博士指出，ATLANTIS使用剂量低于FDA获批依据的II期试验的剂量。Lurbinectedin与化疗、靶向或免疫治疗的联合方案目前也在积极研究中。
化疗敏感SCLC患者：化疗敏感患者定义为一线双药治疗6个月以上后复发，通常的二线治疗方法是用一线铂类方案重新挑战。然而，这种方法是基于20多年前的研究结果。在最近的一项研究中，174例敏感复发的SCLC患者再次接受卡铂+依托泊苷或拓扑替康治疗，卡铂+依托泊苷组的PFS几乎是拓扑替康组的两倍。基于这些结果，卡铂+依托泊苷是这些患者的二线合理选择。15
最后，免疫检查点抑制剂用于SCLC二线及以上治疗的研究包括：纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合研究，纳武利尤单抗单药治疗研究，帕博利珠单抗单药治疗的汇总分析。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗均被批准用于ES-SCLC三线及以上治疗；然而，这些研究是在未接免疫治疗的患者中进行的。
图5. SCLC一线和≥二线免疫检查点抑制剂研究
Aggarwal博士说：“免疫检查点抑制剂单药治疗不推荐用于免疫化疗后进展的SCLC患者，尽管存在一些可能的生物标志物，但没有一个标志物在SCLC患者中显示出一致的预测效力，目前没有一个标志物被常规应用于临床实践。”
图6. SCLC一线化疗/免疫治疗后，免疫治疗能否发挥作用？
参考文献
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