▍背景

约95% ALK-TKI初始应答患者表现出不完全缓解，导致残留病灶进而导致获得性耐药。LCT可最大限度地减少或消除残留病灶，可能助力延缓耐药并改善临床结果。

▍方法

BRIGHTSTAR试验是一项单中心、由MD安德森癌症中心研究者发起的临床试验，旨在评估布格替尼诱导后序贯LCT的安全性和有效性。研究纳入TKI初治、寡转移或多发转移性ALK阳性NSCLC患者，接受布格替尼诱导治疗8周，随后进行放射治疗和（或）手术的LCT治疗，对基线时和布格替尼诱导治疗后患者进行影像学评估，疾病负担由总体3D肿瘤体积定义。此外，本研究也回顾性分析了III期ALTA-1L试验数据。

▍结果

34例患者入组研究，中位年龄为56岁（范围33～73岁）。基线评估时，82%（n=28）患者具有多发转移性疾病（＞3个病灶），41%（n=14）患者为脑转移。

晚期ALK阳性NSCLC患者经布格替尼诱导治疗后94%（32/34）患者可接受LCT，LCT方式包括放疗（n=27）、手术（n=3）和手术+放疗（n=2）。2例患者未接受LCT（1例撤回同意，1例患者无适合LCT的病灶）。在5例接受手术患者中，手术方式包括4例肺叶切除术、1 例亚肺叶切除术和1例肾上腺切除术。5例接受手术，患者术后标本分析显示：2 例患者达到完全病理缓解，1例患者原发病灶达到完全病理缓解。4例（12%）患者出现≥3级LCT相关不良事件（LRAE），3级LRAE包括4级支气管肺出血（n=1）、3级肺炎（n=1）、3级贫血（n=1）、3级恶心（n=1）、3级呕吐（n=1）和3级食管炎。

接受布格替尼诱导治疗8周后，疾病控制率为100%，ORR为79%（n=27）。布格替尼+LCT的1年、2年和3年PFS率分别为94%、80%和66%。相比之下，ALTA-1L研究中接受布格替尼治疗亚组12周内未进展患者的1年、2年和3年PFS率分别为76%、56%和47%。

在BRIGHTSTAR研究中，在12例出现疾病进展（PD）患者中，截止数据分析时，大脑是其中6例（50%）患者中唯一出现PD的部位。单变量Cox模型分析显示，基线时ALK变异、转移部位数量均不能预测 PFS。基线时和诱导治疗后较低的疾病负荷与较好PFS相关（HR=1.006，P=0.007）。

▍结论

布格替尼诱导后序贯LCT在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示较好的安全性，且与单独使用布格替尼的历史结果相比，布格替尼诱导后序贯LCT可延缓耐药、降低疾病负荷，并改善临床结局。布格替尼诱导治疗后肿瘤体积缩小以及所有病灶均进行LCT与更好临床获益相关，无论基线寡转移或多发转移均能从布格替尼诱导后序贯LCT治疗中获益。

肺癌因其高发病率及高死亡率被广泛关注。化疗为传统的治疗方法，随着基因检测技术及分子靶向治疗的发展，治疗模式已发生变化。非小细胞肺癌（NSCLC）患者中虽然仅3%～7%的患者存在ALK重排[1，2]，但是，由于发病率高，人口基数大，其绝对患者数量仍然较为庞大。一项国际多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究（ALTA-1L研究）[3]显示，与克唑替尼相比，一线使用ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）布格替尼极大地改善了ALK阳性NSCLC患者的预后，盲态独立评估中心（BIRC）评估的中位无进展生存期（PFS）长达24个月，4年总生存期（OS）率为66%。

然而，靶向治疗NSCLC最终都会出现耐药，影响患者的生存。局部巩固治疗（LCT）是否能够解决这一临床困境，进一步提高靶向治疗的效果？理论上讲，肿瘤经过药物治疗后残留的病灶可能是对于目前药物治疗不敏感的细胞亚群所致，这些残留病灶又可能成为肿瘤复发和产生新的转移的“种子”，所以对于残留病灶进行局部治疗干预会给患者带来获益。已有多项研究证实，与单用系统治疗相比，LCT可为寡转移性NSCLC患者带来显著生存获益[4]。有研究显示，在EGFR突变合并骨寡转移的肺腺癌患者中，与单用EGFR-TKI治疗相比，联合局部巩固治疗与OS和PFS显著延长相关[5]，表明LCT联合EGFR-TKI可能是该人群更好的治疗选择。那么，对于ALK阳性NSCLC患者，布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗的疗效如何呢？其在寡转移和多发转移患者中是否都能够发挥同等疗效？2023年WCLC发布的BRIGHTSTAR试验[6]正是为了回答这些问题！

在ALTA-1L研究中，布格替尼治疗组的24%的患者达到完全缓解，56%的患者达到深度缓解，肿瘤缩小达到76%～100%，达到深度缓解患者的中位PFS长达44.1个月[7]。布格替尼具有深度缩瘤作用，可能为转移性ALK阳性NSCLC患者带来局部治疗机会。研究者为此开展了关于布格替尼诱导后序贯LCT用于TKI初治ALK重排的转移性NSCLC患者的BRIGHTSTAR试验。

在BRIGHTSTAR试验纳入的34例患者中，82%的患者存在3个以上的肿瘤病灶，41%的患者存在脑转移，说明纳入的患者肿瘤负荷较高，病情较重。12%患者出现3或4级局部治疗相关不良事件，未发生5级局部治疗相关不良事件，说明布格替尼联合局部治疗具有可控的安全性。布格替尼诱导治疗8周时，疾病控制率为100%，客观缓解率为79% (95%CI：62～91， n=27)，再次印证ALTA-1L研究中布格替尼的强效缩瘤作用。由于肿瘤缓解深度优异，布格替尼可能适合治疗高肿瘤负荷患者。布格替尼诱导后序贯局部治疗的患者的1年、2年和3年的PFS分别为94%、80%和66%。相比之下，布加替尼单独治疗，并且12周内未出现疾病进展的患者的1、2和3年的PFS率分别为76%、56%和47%。上述数据说明布格替尼诱导后序贯局部治疗在PFS上明显优于单独布格替尼治疗，即局部巩固治疗进一步提高了靶向治疗的效果。

单因素分析显示，基线时ALK突变和肿瘤数量与PFS无关；基线时和诱导后较低的肿瘤负荷均与更长的PFS相关；与未完整去除所有病灶相比，完整去除所有病灶可以带来显著的临床获益(HR 0.1，95%CI：0.02～0.48，P=0.004)。布格替尼的深度缩瘤作用使患者在接受诱导治疗后肿瘤负荷显著降低，更可能为患者带来更长的PFS，也为后续局部治疗完整去除所有病灶创造了条件。完整去除所有病灶进一步可能为患者带来更多的临床获益。

BRIGHTSTAR试验显示，与单独布格替尼相比，布格替尼诱导后序贯局部巩固治疗取得了令人鼓舞的疗效和良好的安全性，可能给ALK阳性患者带来更大的获益。本研究因样本量较小，还不能作为高证据级别的临床应用推广，但值得参考，也为进一步开展更大样本量的研究提振信心和参考依据。BRIGHTSTAR试验可能为ALK阳性NSCLC患者提供更优治疗选择。

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[1]梁旭，翟舒炜，封巍.间变性淋巴瘤激酶阳性非小细胞肺癌脑转移靶向治疗及联合放疗的治疗进展[J].肿瘤学杂志，2022，28(01):13-18.

[2]张绪超，陆舜，张力， et al.中国间变性淋巴瘤激酶阳性、ROS1阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志，2018，47(04):241-247.

[3]CAMIDGE D R， KIM H R， AHN M J， et al. Brigatinib Versus Crizotinib in ALK Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive NSCLC: Final Results of Phase 3 ALTA-1L Trial [J]. J Thorac Oncol， 2021， 16(12): 2091-108.

[4]Chen Y et al. Local consolidative therapy for synchronous oligometastatic non-small cell lung cancer treated with first-line pembrolizumab: A retrospective observational study. Thorac Cancer.2022 Mar;13(5):732-741.

[5]HU F， LI C， XU J， et al. Additional local consolidative therapy has survival benefit over EGFR tyrosine kinase inhibitors alone in bone oligometastatic lung adenocarcinoma patients [J]. Lung Cancer， 2019， 135: 138-44.

[6]OA22.04-BRIGHTSTAR Local Consolidative Therapy with Brigatinib in Tyrosine Kinase Inhibitor-Na?ve ALK-Rearranged Metastatic NSCLC，2023 WCLC.

[7] CAMIDGE D R， KIM H R， AHN M-J， et al. Association of depth of target lesion response to brigatinib with outcomes in patients with ALK inhibitor-naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L [J]. Journal of Clinical Oncology， 2022， 40(16_suppl): 9072-.

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心主任医师

复旦大学附属肿瘤医院临床研究中心主任

博士生导师

复旦大学胸部肿瘤研究所副所长

中国抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员

中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员

上海市医学会放射治疗专业委员会青年委员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

入选上海市浦江人才计划，上海市卫健委“医苑新星”杰出青年医学人才计划

获上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）

MD. Anderson肿瘤中心访问学者

仅供医疗卫生专业人士使用

C-APROM/CN/ALUN/0434

审批时间：2023年9月