王潇潇教授：BTK抑制剂的出现改变了淋巴瘤的治疗格局，目前世界范围内获批的BTK抑制剂有5种，在中国获批的BTK抑制剂有3种，即伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。对临床医生而言，在治疗适应症许可的前提下，选择何种BTK抑制剂进行治疗主要会考虑两方面问题，即药物疗效和毒副反应，疗效和安全性同时有保证的药物肯定是优选。

国内最早上市的BTK抑制剂伊布替尼和后续上市的国产BTK抑制剂泽布替尼，均存在因脱靶效应带来的毒副反应，如皮疹、腹泻、房颤和出血等，导致部分患者无法持续治疗。新型BTK抑制剂奥布替尼则通过分子改构，提高激酶选择性，降低了脱靶效应，现有临床研究不但显示了其良好的疗效，同时也显示出与药物设计相符的良好安全性，因此对于多数需长期服药治疗的淋巴瘤患者而言，奥布替尼有望成为更好的治疗选择。

王潇潇教授：奥布替尼与其他已经上市的BTK抑制剂相比，在分子结构上有以下不同：第一，单环母核结构，减少H键位点；第二，调整药物疏水基团与共价受体部位的相互空间位置，形成更小的空间夹角；第三，消除手性中心，减少空间构象。

传统BTK抑制剂产生脱靶作用的其他激酶（如TEC、BMX、ITK、EGFR等）在序列上与BTK激酶都比较相近，并且在ATP结合位点都有相同的半胱氨酸残基，如果药物选择性不够强，更容易出现脱靶效应，导致不良反应的发生。奥布替尼通过上述分子结构的优化，使得药物的三维结构与BTK活性中心更匹配，从而更好地实现对BTK激酶的选择性抑制，在取得疗效的同时也明显减少了脱靶效应带来的不良反应，这一点在基础研究中得到证实，如奥布替尼抑制EGFR、ITK等激酶的半抑制浓度（IC50）明显高于其他BTK抑制剂，这意味着其脱靶效应明显低于其他BTK抑制剂，所以安全性更好。基础研究结果也由临床研究结果进一步验证，如2020年ASH会议上发布的一项有关奥布替尼单药治疗B细胞恶性肿瘤的安全性汇总分析显示，266例患者中仅1例报告了1次一过性1级房颤，无≥3级房颤，其他脱靶效应带来的不良反应，如腹泻等，发生率也很低[1]。

传统BTK抑制剂最常见也是最容易导致治疗中断的副作用主要是出血和房颤，基础研究显示正常血小板上同时表达BTK和TEC二种激酶，均参与胶原诱导的血小板活化促进凝血，单独BTK缺失可通过TEC进行功能代偿[2]。由于传统BTK抑制剂的脱靶效应导致对BTK和TEC的同时抑制，从而影响胶原诱导的血小板聚集功能，提高出血事件的发生风险。正常心肌细胞上除表达BTK之外，还表达 EGFR和BMX，因此在使用传统BTK抑制剂时其脱靶效应也会抑制心肌细胞上的BMX和EGFR[3，4]，因此带来房颤副反应。分子改构后的BTK抑制剂奥布替尼，对BTK之外的其他激酶，尤其是EGFR和BMX的IC50非常高，因此脱靶抑制TEC、EGFR和BMX的作用更小，从而降低出血和房颤事件的发生。

王潇潇教授：分子结构上的优化使得奥布替尼更好地实现了对BTK激酶的选择性抑制，是其实现良好疗效的第一个保证；奥布替尼使用了固体分散体制剂专利技术，使得药物在体内溶解速度更快，吸收速度更快，生物利用度更高。与其他BTK抑制剂相比，奥布替尼使用剂量最小，但达峰浓度非常高，达峰时间最快，只有2.5个小时，从而保证了药物使用时个体差异较小，体内有效药物浓度更稳定，这是奥布替尼实现良好疗效的第二个保证。I期药代动力学研究还显示奥布替尼可对BTK完全稳定持续24小时占有（>99.6%），而其他BTK抑制剂给药后4-24小时的BTK靶点占有率下降，而且个体间差异较大，这是奥布替尼实现良好疗效的第三个保证。

黄慧强教授：2020年12月25日诺诚健华公司的奥布替尼在中国上市，自此在中国乃至未来在全世界又多了一个优秀的BTK抑制剂，患者有了更多的治疗选择。奥布替尼具有较好的后发优势，与传统BTK抑制剂相比，进行了合理的分子结构优化，使其与BTK的结合更持久、更稳定、特异性更高、脱靶效应更小，因此安全性更好。此外奥布替尼的生物利用度高，其PD/PK参数更优，使得患者一天一次口服就能达到理想的临床治疗效果。Kinome Scan检测结果显示，在400余个激酶靶点中，奥布替尼只对BTK激酶有>90%的明显抑制作用，对其它激酶并无明显抑制作用，这是奥布替尼良好安全性的基础。更重要的是2020ASH会议上奥布替尼三个临床研究资料的更新，均进一步来表明了奥布替尼的优越性，不仅是疗效优秀，CR率高，安全性同样优秀，大家关注的BTK抑制剂副反应如房颤、出血、腹泻等都处于相当低的水平。鉴于奥布替尼的良好疗效与突出的安全性，我个人非常期待奥布替尼在未来的研究中，尤其是联合治疗的研究中，能够做出更好的数据，从而造福广大的淋巴瘤患者。