研究目的：对于一线治疗初治、高危（aaIPI≥2分）B细胞淋巴瘤患者的长期生存随访数据尚无报道。本研究比较了利妥昔单抗联合大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（R-megaCHOEP）与利妥昔单抗联合常规化疗（R-CHOEP-14）一线治疗年龄≤60岁的高危侵袭性B细胞淋巴瘤患者的III期随机对照研究，评估了两组患者经过10年随访的远期疗效和安全性数据。

研究方法：该研究纳入德国61个中心、年龄18-60岁确诊的初治高危（aaIPI≥2分）侵袭性B细胞淋巴瘤患者，其中83%的患者为DLBCL，随机分组接受8个周期的常规R-CHOEP-14方案化疗，或4个周期剂量递增的大剂量化疗+利妥昔单抗序贯自体造血干细胞移植（R-megaCHOEP）治疗。

R-CHOEP-14方案中常规化疗方案包括：环磷酰胺750mg/m² d1，阿霉素50mg/m² d1，长春新碱2mg d1，依托泊苷100mg/m² d1-3，泼尼松龙100mg d1-5， q14d。MegaCHOEP方案中剂量递增的大剂量化疗方案包括：阿霉素：所有4个周期均为70mg/m²；环磷酰胺：第1周期1500mg/m²，第2、3周期4500mg/m²，第4周期6000mg/m²；依托泊苷：第1周期600mg/m²，第2、3周期960mg/m²，第4周期1480mg/m²。两组患者均接受6次375mg/m²的利妥昔单抗。

主要研究终点为EFS。次要研究终点包括安全性、治疗过程中进展情况、无进展生存期（PFS）、OS，治疗失败后的OS、复发时间、发生继发性肿瘤的时间。

研究结果：在2003年3月至2009年4月间，275例患者随机分配至R-CHOEP-14组（n=136）或R-MegaCHOEP组（n=139）。R-CHOEP-14组的130例患者和R-MegaCHOEP组的132例患者纳入了意向治疗（ITT）人群。

中位随访9.3年（范围：5.1-11.1年）后，R-MegaCHOEP组和R-CHOEP-14组患者的10年EFS率分别为51％（95％CI：42-61）和57％（95％CI：47-67）（log-rank p=0.21；调整后的危险比[HR]：1.3 [95％CI：0.9-1.8]，p=0.23；图1A）。R-MegaCHOEP组和R-CHOEP-14组患者的10年PFS率分别为59％（95％CI：50-68）和60％（95％CI：51-70）（log-rank p=0.60；调整后的HR：1.1 [0.7-1.7]，p=0·64；图1B）。R-MegaCHOEP组和R-CHOEP-14组患者的10年OS率分别为66％（95％CI：57–76％）和72％（95％CI：63–81）（log-rank p=0.25；调整后的HR：1.3 [0.8-2.1]，p=0.26；图1C）。

（图表引自文献）

共有64/262例患者（24％）出现治疗失败，其中R-CHOEP-14组33/130例（25％）；R-MegaCHOEP组31/132例（23％），这些患者的中位OS为12个月（95％CI：0-28），各治疗组之间无显着差异。有30/190例患者（16％）在达到CR或CRu后疾病复发，其中R-CHOEP-14组有17/100例（17％），R-MegaCHOEP组有13/90例患者（14％）。疾病复发患者的中位OS为41个月（95％CI：7–75）。中位至复发时间为22个月（范围：12–48个月）。意向治疗人群中有22例患者发生了继发性恶性肿瘤；其中R-CHOEP-14组有12/127例患者（9％），R-MegaCHOEP组有10/126例患者（8％）。

研究结论：该研究报告是III期临床试验中，关于治疗年轻、侵袭性B细胞淋巴瘤患者的第一个10年随访结果。经过10年的随访，两组EFS率、PFS率和OS率相似，证实大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植并不能使预后得到改善。

一线大剂量化疗联合自体造血干细胞移植能否改善初治高危DLBCL患者的预后一直存在争议。在之前发表的几项随机对照研究中，一线自体造血干细胞移植可降低中高危DLBCL患者的复发风险、改善PFS，但最终未能改善OS。本项研究是目前随访时间最长的一项随机对照研究结果。经过10年随访，一线自体移植未能改善aaIPI 2-3分的年轻DLBCL患者EFS、PFS和OS。

该研究和其他几项前瞻性研究的结果提示，一线自体造血干细胞移植在高危DLBCL患者中的生存获益仍不明确。但是本研究仍存在一定的局限性，比如纳入的病理类型并不统一，除DLBCL外，还纳入了少量其他类型的侵袭性B细胞淋巴瘤。此外，本研究对照组采用的R-CHOEP14方案治疗的剂量强度要高于临床通常采用的R-CHOP21方案。

从现有的临床研究数据来看，单纯采用IPI评分或aaIPI评分可能并不足以筛选出可从一线自体造血干细胞移植中获益的DLBCL患者，可能还需要探索和结合其他的指标。近期一项前瞻性研究提示疗中和疗后PET-CT的ΔSUVmax可能有助于选择哪些患者需要后续进行自体移植巩固。未来仍需要更多的前瞻性研究来探索一线自体造血干细胞移植在DLBCL巩固治疗中的地位。