Gary Lyman， MD

Lyman：是的，它们本质上是一样的。我可以理解这种担忧或困惑，因为生物类似药批准时的安全数据不如原研药或其他获批新药那样覆盖广泛。

 

我们都必须承认，尽管生物类似药的监管审批过程非常严格和周密，但在研究或审批完成后，可能会出现罕见或延迟性不良事件。美国食品药品监督管理局(FDA)在批准生物类似药后，因知晓仍可能出现罕见或延迟的不良事件，以“药物警戒（pharmacovigilance）”的形式对其进行监测。如果这些延迟不良事件出现，则快速地进行了解和跟踪，看看是否还有其他相同的病例，并将这些事件告知临床医生。

 

生物类似药在欧洲已经使用了十多年，而且欧洲批准的生物类似药比美国批准的要多得多。据我所知，这些生物类似药没有一个因特殊或令人担忧的毒性导致被撤回或黑框警告。大约20年前，当第一个生物疗法出现时，进行药物对比的技术有限，现在我们有超过60种分析方法用来比较生物类似药和原研药，以证明二者是否具有高度的相似性。

 

最重要的是，生物类似药在健康志愿者身上进行了药代动力学和药效学研究，以确保这些药物不仅外观相同，特征相同，而且在健康人体上的作用也相同。值得注意的是，生物类似药是一种生物制剂——蛋白质——可能会引起免疫反应，就像这些药物的原研药一样。测试是为了确保如果形成抗体，这些抗体不是中和抗体以及没有严重的过敏反应。

 

Lyman：FDA对生物类似药的审批着眼于临床前研究(分子特征和功能特征)和早期临床研究(药代动力学、药效学和免疫原性)中的全部研究证据。之后，FDA有权要求进一步开展对比性临床试验。FDA放宽了一些支持性药物的非劣效研究的要求，如粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(目前大多数接受G-CSF的患者可能正在接受生物类似药)。

 

然而，FDA还没有准备放松大型单克隆抗体的审查要求，如曲妥珠单抗、利妥昔单抗和贝伐珠单抗，因为这些单克隆抗体是更复杂的分子，用于癌症治疗，而不仅仅是支持患者接受癌症治疗。单克隆抗体的仿制出现偏差可能会影响疗效甚至治愈癌症的能力；然而，支持性疗法的不良影响是副作用增加，这些副作用不一定会威胁生命。FDA批准这些癌症疗法的生物类似药是基于研究证据，包括分子特征描述和早期临床研究结果，随后FDA要求开展生物类似药与原始制剂的对比临床试验，以确保没有出现安全信号，以及有效性不劣于或优于原研药。

 

Lyman：这是生物类似药的故事中非常有趣的一部分。我将以SB3为例，SB3是一种最新的用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗的生物类似药，SB3对比曲妥珠单抗的一项临床试验纳入了最敏感的人群，即早期乳腺癌患者。其他的曲妥珠单抗生物类似药已经在被认为“更稳妥”的转移性乳腺癌中进行了研究。

 

SB3的试验选择的研究人群包括正在接受术前新辅助化疗的乳腺癌患者，这样可以收集到原发肿瘤的术前客观病理缓解情况以及PFS和OS的数据。随着研究的继续，一个意想不到的结果出现了：生物类似药似乎比原研药更有效，数据差异并没有达到统计学意义，但已经足够令人担忧，因为FDA批准生物类似药的标准是生物类似药不能比原研药差，但也不能比原研药好。这一规定的理由是，如果生物类似药确实明显优于原研药，它可能应该被认为是一种新药，并需要通过额外的临床试验批准其在临床实践中使用。

 

SB3的药企收集了曲妥珠单抗过去2-3年的生产批次，并针对一系列被认为与曲妥珠单抗作用机制相关的功能特征在SB3中进行测试。对于某一时间段内的生产批次，抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADDC)等几个标准的结果超出了FDA确定的界限，导致了SB3是否优于或曲妥珠单抗的质量是否低于可接受标准的问题。由于药物生产和产品变化都要经过药企和FDA的例行检查，目前还不清楚这种功能上的“漂移（drift）”是如何发生的。我们所说的“漂移”是因使用了新的组件、工艺或制造设施，分子的某些方面或其功能随着时间的推移而改变。

 

为了进一步评估这一点，我们进行了一项回顾性分析，该分析最初在2019年ASCO年会上报道，4年随访结果在2020年的ASCO虚拟会议上作为壁报展示。与接受“漂移”曲妥珠单抗治疗的患者相比，接受SB3治疗的患者的OS有显著改善，即曲妥珠单抗功能低于可接受标准。然而，在接受没有“漂移”的曲妥珠单抗批次的患者中不存在OS降低，生存期和病理完全缓解情况相同。幸运的是，最近一批曲妥珠单抗的ADDC水平经分析是可接受的，这意味着“漂移”在某种程度上得到了纠正。

 

我经常说，如今药房货架上的单克隆抗体与20年前FDA首次批准的产品不是同一种产品。幸运的是，随着时间的推移，这些变化通常很小，对疗效和安全性都没有影响。但上述情况表明，有时生物制剂的漂移和/或变化可能会对原研药或生物类似药的疗效和安全性产生有意义的、潜在的严重影响。随着时间的推移，行业和监管机构必须对这些分子的变化或漂移保持高度警惕。虽然我们一直非常关注与生物类似药相关的问题，但我们现在知道，我们需要同样关注原研药物的变化。

 

参考文献

1.Lyman GH， Zon R， Harvey， RD， Schilsky RL. Rationale， opportunities， and reality of biosimilar medications. NEJM. 2018;378:2036-2044.