二代EGFR-TKI包括阿法替尼及达可替尼，相较于一代EGFR-TKI可以给患者带来更多获益。为了延缓耐药，联合用药是常见的治疗策略，通过TKI联合单克隆抗体双重阻断EGFR是一种新型的治疗策略且被临床前及临床研究数据支持。临床前研究发现，针对EGFR的单抗可降解EGFR从而克服T790M突变依赖性的耐药。而动物模型中也发现，阿法替尼联合西妥昔单抗后，疾病进展时间几乎翻倍。在一项纳入126例患者的I/II期临床研究中，阿法替尼与西妥昔单抗的联合显著增加了抗肿瘤活性，且这一疗效不受T790M突变的限制(阳性患者ORR为32%，阴性患者ORR为25%)，而双药联合展示了可接受的耐受性，本研究旨在探索阿法替尼联合西妥昔单抗的疗效及安全性。

这是一项II期随时对照研究，纳入组织病理学或细胞病理学确认的非小细胞肺癌患者，患者携带19del、21L858R，18G719X、21L816Q或20S768I突变。携带20外显子插入或T790M突变的患者不允许入组，稳定性脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受阿法替尼(40mg，口服，每日一次)或标准剂量的阿法替尼联合西妥昔单抗(第1周期第15天用药，250 mg/m2，随后每两周用药一次，剂量为500 mg/m2，治疗持续时间为6个月)。本研究的主要终点为中位至治疗失败时间(TTF)，次要研究终点为PFS、OS、ORR及安全性等。由于在研究过程中，研究设计相似的SWOG S1403研究得到阴性结果，提示阿法替尼基础上联合西妥昔单抗并未给患者带来生存获益。因此，在2018年9月入组117例患者后，研究进行了非预设的中期分析，基于本次中期分析结果，独立评审委员会组建议提前终止本研究。

单药治疗组和联合治疗组分别入组59例和58例患者，两组患者基线特点均衡可比，全组96.6%的患者为腺癌，分别有55.6%和40.2%的患者携带19del或21L858R突变。数据分析时，两组分别有79.2%和73.3%的患者出现疾病进展。中位TTF分别为11.1个月和12.9个月，中位PFS分别为11.9个月和13.4个月，ORR分别为76.3%和77.2%，DCR分别为98.3%和93.0%，12个月的OS率为87.9%和89.4%，两组中位OS分别为26.6和未达到差异，均无统计学意义。考虑到阿法替尼基础上联合西妥昔单抗有很大可能不能给患者带来获益，因此，独立评审委员会建议提前终止本研究(图1)。

安全性：两组分别有100%和98.2%的患者出现任何级别全因不良反应，最常见的为皮肤反应及腹泻。两组腹泻发生率分别为93.2%和89.5%，3度及以上腹泻发生率18.7%和12.3%。3度及以上皮肤反应发生率分别为21.1%和10.2%(图2)。

图2 两组的安全性数据

阿法替尼基础上进一步联合西妥昔单抗并未给患者带来进一步获益。

阿法替尼与西妥昔单抗的联合具有一定的理论依据及相应的临床前研究数据支持，即使临床前研究展示了良好的前景，但在随机对照研究中仍未能重现这一理论结果。去年10月份，Journal of Clinical Oncology杂志曾经发表过一项类似的研究。共计174例患者接受随机化，其中168例患者接受治疗，联合治疗组和阿法替尼组分别入组83例和85例患者，研究同样基于中期分析结果，被独立评审委员会建议提前终止。

数据显示，联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为11.9个月和13.4个月（HR=1.01，P=0.94），亚组分析未能发现有PFS的获益的人群。中位至治疗终止时间分别为12.7个月和12.2个月（HR=0.90，P=0.54）。两组1年累计颅脑进展率分别为8%和14%，1年系统进展率分别为46%和34%；两组的ORR分别为67%和74%，P=0.38。中位至反应出现时间分别为2.0个月和1.94个月，反应持续时间分别为9.4个月和11.3个月，两组2年OS率分别为67%和70%（HR=0.82，P=0.44），差异均无统计学意义。携带19del的患者较携带21L858R突变的患者有更好的PFS及OS(图3)。

图3 两组的PFS、亚组分析及OS

联合西妥昔单抗虽然没有给患者带来获益，但大大增加了毒性。两组治疗相关的3度及以上不良反应发生率分别为72%和40%，几乎翻倍。

从目前的两项II期随机对照研究来看，在阿法替尼的基础上联合西妥昔单抗，未能给携带19del或21L858R突变的患者带来获益，应考虑避免两药联合治疗用于上述患者。