Abstract #S135

Efficacy and Safety of Venetoclax in Combination with Gilteritinib for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: Updated Analyses of a Phase 1b Study

与标准挽救性化疗相比，FMS-样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂吉瑞替尼（Gilt）可改善FLT3突变（FLT3mut+）复发/难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）患者的生存。该项多中心、开放标签的1b期临床试验显示，Gilt 联合 BCL-2抑制剂维奈克拉（Ven）在R/R FLT3mut+ AML患者中显示出较高比例的骨髓原始细胞清除，且改良复合完全缓解率（mCRc）为84%（Daver et al. ASH 2020; Abstract 333）。本次EHA大会上，研究者提供了Gilt+Ven在R/R FLT3mut+ AML中的1b期临床试验最新数据。

根据研究设计，在Ven剂量爬坡后，R/R FLT3mut+ AML患者在28天周期内接受最高每日400mg Ven联合Gilt（80mg或120mg）治疗。主要终点是mCRc（完全缓解[CR] +血小板未完全恢复的CR +血细胞计数未完全恢复的CR +形态性无白血病状态），与3期ADMIRAL试验CRc一致。mCRc的缓解持续时间（DOR）为次要终点，总生存期（OS）和FLT3等位基因负荷的变化为探索性指标。安全性评价包括不良事件（AE）监测。

截至2020年11月30日，本研究共纳入43名FLT3mut+患者。中位年龄（范围）63岁（23-85岁）。37例（86%）患者中发现了FLT3内部串联重复（ITD），6例（14%）患者仅存在酪氨酸激酶结构域（TKD）突变。基线细胞遗传学风险评估为2例低危（5%），23例中危（55%），13例高危（31%），5例（12%）没有分裂象/数据缺失。既往治疗线数的中位（范围） 2线（1-5线），33例（77%）接受过2线或更多线数的治疗。28例（65%）患者接受过至少一次FLT3抑制剂治疗，3例（7%）患者接受过Ven治疗。14例（33%）患者有移植史。

结果显示，42例（98%）报告3/4级不良事件（AEs）。34例患者（79%）出现了≥3级的血细胞减少，主要通过中断Ven和/或Gilt治疗和在后续的疗程中缩短Ven持续时间来处理。仅有的在>20%患者中报告的3/4级非血液学AEs是肺炎（n=9;21%）。肿瘤溶解综合征1例。共32例患者（74%）报告了严重的不良事件。30天和60天的死亡率分别为0%和12%。24名患者（56%）因AEs导致中断使用Ven或Gilt， 3名患者（7%）剂量减低， 6名患者（14%）停用。

86%（36/42） FLT3mut+AML患者获得mCRc，中位首次反应时间为1.0个月（范围:0.7-4.6），曾有FLT3酪氨酸激酶抑制剂（TKI）暴露史的患者中mCRc率为86%（24/28）。在基线和至少一个随访时间点进行PCR检测的mCRc患者中，69%（18/26）观察到FLT3分子学清除（<10-2）。DoR和OS总结见下表。

以上更新的数据显示，在接受过强烈预处理和既往TKI暴露的R/R FLT3mut+ AML患者中，Ven + Gilt仍可取得较高的mCRc率，并获得了令人鼓舞的分子学清除率。使用与既往研究相似的FLT3mut+群体应答标准，本研究报道的Ven + Gilt的高mCRc率反映强大的抗白血病活性。血细胞减少明显但可控。更新的随访和分子数据将在会议上提交。

点评

Abstract #S128

Standardizing NGS-MRD in AML: An International Study by the ELN-MRD Working party

微小残留病灶（measurable residual disease，MRD）检测被推荐用于AML患者强化化疗后的反应评估。然而，由于各个实验室检测MRD的方法不同，导致各个实验室之间的MRD结果不具有可比性。二代基因测序（next-generation sequencing，NGS）检测MRD，其敏感性和预测性较高。NGS-MRD在不同实验室的可再现性和可重复性尚未得到系统的研究。本研究评估了12个实验室的NGS- MRD分析的可重复性。

集中制备两组20例具有确定突变频率的DNA样本并运送到参与本研究的各个中心。Tru-Q7 DNA用于检测突变的IDH1、IDH2和KIT，使用患者样本或OCI-AML3细胞分别检测TP53突变和NPM1突变（在18个MRD阳性样本和2个MRD阴性样本中，共发现24个突变）。每个突变用3种不同的突变频率进行评估，突变频率范围为0.039%至1.55%）。

通过每个实验室使用各自的检测方法检测MRD，包括使用Illumina或Ion Torrent测序仪进行错误校正的靶向扩增子测序和髓系面板测序。第二组DNA采用之前发表的标准化方案进行检测（Thol et al. Blood 2018）。通过各个中心检测方法产生的数据由各中心生物信息学算法分析，通过标准化的中心流程产生的数据将统一分析，使用描述性统计来总结和比较结果。

结果显示，来自7个国家的12个实验室均提供了使用标准化方案检测得出的MRD数据，其中10个实验室同时提供了使用其本地检测方法得出的MRD数据。本地检测方法和标准化方案的检出限（the median limit of detection，LOD）分别为0.0752%（0.0031%-2.0%）和0.0053%（0.0006%-0.0507%）变异等位基因。本地检测方法和标准化方案的中位变异等位基因频率（variant allele frequency，VAF）分别为0.169%（0.0%-2.93%）和0.155%（0.007%-1.59%）。本地检测方法和标准化方案的目标VAFs的中位变异系数分别为57.3%（11.6% – 213.8%）和12.0%（4.0% – 102.4%）。使用本地本地检测方法，其中6个实验室的MRD检测灵敏度为100%，其余4个为38%-96%，使用标准化方案，12个实验室的MRD检测灵敏度均为100%。使用本地本地检测方法，其中7个实验室的MRD检测特异性为100%，其余3个为0%-50%，使用标准化方案，12个实验室的MRD检测特异性均为100%。

该项试验为首个针对AML患者NGS-MRD检测的国际实验室间测试。对于大多数参与本试验的实验室，其本地方案检测结果均具有高灵敏度和特异性。数据集中分析表明，标准化流程可以快速成功应用于各地实验室，使用标准化流程，NGS-MRD检测结果在多个中心之间具有较高的可再现性。

Abstract #S131

Survival Outcomes from the Quazar AML-001 Trial with Oral Azacitidine for Patients with Acute Myeloid Leukemia in Remission by Disease Subtype， Cytogenetic Risk， and NPM1 Mutation Status at Diagnosis

口服阿扎胞苷（oral azacitidine，Oral-AZA）在美国获批用于经强化化疗后首次达到完全缓解（complete remission，CR）或血计数恢复未完全恢复的完全缓解（Cri），且不符合再次强化治疗条件的AML成年患者。在III期QUAZAR临床试验中，与安慰剂相比，oral-AZA显著改善了AML患者的总生存期（overall survival，OS），其中位OS分别为24.7个月和14.8个月（P<0.001）。根据预后特征或突变特征，尚未阐明oral-AZA维持治疗可以使哪些患者亚组获益更多。

该项研究基于细胞遗传学风险分类、AML亚型（de novo或继发）以及诊断时NPM1突变状态，对数据进行事后分析，探讨了oral-AZA与生存期的关系。患者以1：1的比例随机分组，在达到初次CR/Cri后四个月内，分别予以oral-Oral-AZA 300 mg 或安慰剂。诊断时即确定NPM1/FLT3-ITD突变状态。采用Kaplan-Meier法评估OS和无复发生存期（relapse-free survival，RFS）。使用Cox比例风险回归法计算风险比（HR）。MRD分析采用0.1%的临界值（P值，Fisher精确检验）。

该研究共入组472例患者，其中90.9%为初发AML，与安慰剂组相比，oral-AZA显著延长了患者的OS，分别为23.2个月和14.6个月（ HR=0.73；P=0.0068），RFS同样得到了显著延长，中位RFS分别为10.2个月和4.9个月（ HR=0.66；P=0.0002）。对于43例继发AML患者，OS有延长的趋势，中位OS分别为28.2个月和15.7个月（ HR=0.58；P=0.11），RFS显著延长，中位RFS分别为4.7个月和2.4个月（HR=0.47；P=0.0118）。

86%的患者为细胞遗传学中危患者，在这组患者中，与安慰剂组相比，oral-AZA组患者的OS显著延长，中位OS分别为25.4个月和15.9个月（HR=0.73；P=0.0093），RFS同样如此，分别为11.0个月和5.8个月（HR=0.66；P=0.0004）。细胞遗传学低危组患者占14%（66例），该组患者中，予以oral-AZA的患者与安慰剂组相比，OS同样具有延长的趋势，分别为13.9个月和7.4个月（HR=0.61；P=0.06），两组患者的中位RFS数据相似，oral-AZA组为4.6个月，安慰剂组为3.7个月（HR=0.63；P=0.08）。

29.2%的入组患者（137例）在诊断时具有NPM1突变，其中9.8%的患者（48例）为FLT3-ITD阳性，6%的患者（30例）为NPM1/FLT3-ITD 双突变。在安慰剂组中，NPM1突变为预后有利因素，突变组与非突变组的中位RFS分别为6.9 个月和4.6个月（HR 0.64；P=0.0083），中位OS分别为15.9个月和14.6个月（HR 0.75；P=0.10）。在NPM1突变亚组患者中，oral-AZA组的中位OS显著长于安慰剂组，分别为46.1个月和15.9个月（ HR=0.57；P=0.0138），并且中位RFS显著延长，分别为23.2个月和6.9个月（ HR=0.55；P=0.0098，如下图） 。

NPM1突变的患者中，MRD阴性患者的比例高于阳性患者，分别为61.7%和38.4%（P=0.0178）。对于NPM1未突变的患者（oral-AZA组170例，安慰剂组162例），oral-AZA显著延长其中位OS（19.6个月和14.6个月；HR=0.77；P=0.0365）和中位RFS（7.7个月和4.6个月；HR=0.69；P=0.0029）。该组患者MRD阴性和阳性的患者比例相当，分别为49.2%和50.8%。

Oral-AZA可显著延长初发AML和细胞遗传学中风险患者的生存期。此外，在QUAZAR AML-001试验中，oral-AZA组与安慰剂组相比，所有患者的中位OS延长了9.9个月，其中NPM1突变患者亚组的中位OS延长超过2.5年。这表明NPM1突变在一般情况下是预后的有利因素，并且是Oral-AZA延长OS的独立预测因素。