Obinutuzumab 联合氯苯丁酸或维奈克拉一线的遗传标记和结果——CLL14试验的最新分析

Abstract #030

Genetic Markers and Outcome with Front line Obinutuzumab Plus Either Chlorambucil or Venetoclax - Updated Analysis of the CLL14 Trial

2019年，我们在CLL14试验中比较了BCL2抑制剂维奈克拉（venetoclax）+抗CD20单抗GA101（VenG）和苯丁酸氮芥+GA101（GClb）的基因组畸变、IGHV突变以及基因突变的预后、预测价值。

研究共纳入432例患者中，有421例（94%）在基线时分析了基因组畸变、IGHV状态和TP53、NOTCH1、SF3B1和其他候选基因的突变。我们此次对以下数据进行了更新，包括：中位>4年的延长随访，变异等位基因分数（VAF）为2‐10%的轻微突变的预后价值评估，c）对113个复发的获得性基因突变样本进行分析。 

分层模型的基因组畸变发生率分别为：del（17p）7%，del（11q）18%，+（12q）18%，del（13q）单一染色体畸变率为35%。60%的患者中，IGHV未发生突变。VAF>10%基因突变的发生率分别为：NOTCH1 23%，SF3B1 15%，ATM 13%，TP53 10%，XPO1 6%，RPS1 5. 5%，POT1 5%、BRAF、BIRC3、 NFKBIE、EGR2、MYD88和FBXW7均<5%。BIRC3中发生轻微突变（VAF 2‐10%），发生率为5%，NOTCH1为5%，SF3B1为5%，ATM为4%，TP53为3%。

结果显示，在52个月的中位随访中，ITT（意向性）人群发生了199例无进展生存期事件和75例OS事件。在del（17p）（HR =0.3， p< 0.01）、突变（HR = 0.4， p< 0.01）和未突变的IGHV（HR =0.3， p< 0.001）中，VenG对PFS的影响均优于GClb。对于 GClb 组del（p）17p（HR 3.2， p < 0.001）、del（q）11q（HR 1.8， p< 0.01）、未突变IGHV （HR 3.1， p< 0.0001）、突变ATM （HR 1.8， p= 0.01）、BIRC3（HR 3.0， p< 0.01）、NOTCH1（HR 1.7， p < 0.01）和SF3B1（HR 1.6， p= 0.03）与短PFS有关；而VenG组 del（17p）（HR 3.2， p=0.001）、突变TP53 （HR 2.4， p< 0.01）和未突变IGHV （HR 2.1， p= 0.02）为预后指标。

在两个治疗组中，del（17p）和TP53突变的OS更短 （GClb: HR 5.7 and HR 3.1， VenG: HR 3.5 and HR 3.0， all p< 0.01），在GClb组中SF3B1突变（HR 2.0， p= 0.05）和IGHV未突变（HR 2.8， p= 0.01） 的OS更短。 在多因素分析中，GClb治疗、肿瘤溶解高风险、IGHV突变状态、del（17p）、复杂核型和BIRC3突变是PFS的独立预后因素，而年龄、β2微球蛋白和del（17p）保留对OS的独立意义。 

对88对基线和GClb后复发的样本进行比较分析，发现获得了高危变异，如TP53（4例）、BIRC3（5例）、SF3B1（3例）和RPS15（1例）。在VenG前后的25个配对样本中，在TP53和BIRC3中各发现了一种获得性变异。 值得注意的是，所有复发样本都没有获得BCL2突变。

IGHV突变状态和del（17p）被证实是VenG和GClb的预后因素，而除TP53外，其他预后因素均未影响VenG的预后。在VenG后，复发时未发现BCL2耐药突变，支持再治疗的概念。

此次ICML大会公布了长期随访结果，中位随访52.4个月，4年PFS率VenG仍优于GClb（74.0% vs 35.4%，p<0.0001）。我们知道，遗传学异常是CLL的重要预后判断因素，在新药治疗背景下，哪些因素仍然具有不良预后价值一直是大家非常关注的问题。此项口头报告报导了在VenG组中不同遗传学异常对PFS和OS的影响，显示17p-、TP53突变、IGHV未突变状态仍然是PFS的不良预后因素，其中17p-和TP53突变也是OS的不良预后因素，但IGHV未突变状态不影响OS。在VenG组，11q-、BIRC3突变、NOTCH1基因突变、SF3B1突变并不影响预后。而在GClb治疗组，17p-、TP53突变、IGHV未突变、11q-、BIRC3突变、NOTCH1基因突变、SF3B1突变均影响PFS。

在此次分析中，发现CLL14整体人群中，TP53低比例突变（VAF 2‐10%）和TP53突变但不伴有17p-患者不具有不良预后影响，这与传统治疗时代不同，在传统治疗时代，TP53突变无论是否伴有17p-均具有不良预后意义，是否VenG提高了此部分患者疗效作者未做进一步亚组分析，可能受样本量限制。在后续复发患者中，未观察到针对BCL2抑制剂耐药相关的基因突变，如BCL2\BCL-XL\BIM\MCL1等，也未观察到BTK基因突变。

该项研究表明，以新药为基础的VenG治疗可克服部分遗传学异常不良预后影响，同时可提高高危遗传学异常患者疗效，如17P-、TP53突变和IGHV未突变患者。

Abstract #031

Venetoclax-Obinutuzumab Modulates Clonal Growth: Results of a Population-Based Minimal Residual Disease Model from the Randomized CLL14 Study

本报告的目的是提供一个基于种群的MRD增长动态的探索性分析，并比较停止VenG或GClb治疗后的增长轨迹。

同前。MRD采用NGS (clonoSEQ Assay)检测。每3 - 6个月采集一次外周血(PB)样本。为了对MRD增长动态进行纵向分析，提出了一个基于人口的非线性混合效应logistic增长模型（NLME）用于估计总体和个体患者参数。至少有两个可测量时间点的病例; 采用基于似然的方法纳入小于LLOQ的数据。根据统计和图形评估，筛选预后标志物作为影响关键模型参数的协变量。

432名患者按1:1的比例随机分为VenG或GClb治疗组。随访第30个月，GClb组7例(3.2%)患者和VenG组58例(26.9%)患者的uMRD水平<10‐4(图A，B)。根据人群分析的纳入标准，154名GClb患者和153名VenG患者被纳入。模型校正良好，观测值与预测值符合程度较高(图C)。结束治疗（EoT）时，VenG组中位MRD水平显著低于GClb组。在VenG组中，低风险和高风险患者的治疗结束MRD值没有差异，例如IGHV状态或TP53缺失/突变。VenG停药后MRD加倍的中位时间比GClb组更长(中位为84天对67天)(图D)。与GClb治疗相比，VenG治疗后从EoT到MRD水平增加到10‐2的中位时间也更长。

最终模型显示，基于28个生物学和临床特征的共变量筛选，VenG治疗、基线时高MRD水平、高CLL‐IPI、del11q、更高的疾病负担、治疗反应和IGHV状态，对MRD生长动力学有显著影响(图E、F)。

该分析建立了一个稳健的、基于人群的MRD生长动力学模型，可用于描述肿瘤细胞生长轨迹和治疗终止后的治疗效果。我们的结果表明，VenG治疗能更有效地根除MRD，并且与免疫化疗相比，靶向BCL2的治疗可更有效地调节MRD生长。

CLL中，微小残留病灶（MRD）阴性与长的PFS显著相关，不同治疗背景下克隆增殖速率或增长模式的研究将为后续研究设计提供参考。本文在探讨了停药后CLL克隆增殖速率在VenG和GClb治疗背景下的变化差异，发现VenG能诱导获得更深的MRD阴性（26.9% vs 3.2%），停药后克隆倍增时间更短（84 vs 67天）。在VenG组，IGHV突变状态和TP53突变/缺失与否并不影响MRD转阴概率。在停药48个月后，几乎所有患者都出现MRD转阳，提示CLL仍不可治愈。总体而言，VenG停药后对CLL克隆增殖的抑制明显优于传统的GClb治疗。

专家简介

易树华医学博士

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）

国家血液系统疾病临床医学研究中心

副主任医师 硕士研究生导师

中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组 委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长

中国免疫学会血液免疫分会委员

天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

天津市抗衰老协会第一届委员

天津市中西医结合学会专业委员会青年委员

2016.2-2016.9 美国MD Anderson癌症中心 访问学者

2016.9-2019.1 美国City of Hope国家医学中心 博士后

以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版) 》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版） 》。副主编论著1部，参编论著3部。

主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。