患者72岁，白人男性。疾病史包括前列腺癌、中心性浆液性视网膜病变、阻塞性睡眠呼吸暂停、2型糖尿病、高血压和轻度慢性阻塞性肺疾病，无已知冠状动脉疾病或神经系统疾病史。2013年首次诊断为左下叶非小细胞肺癌，但并于同年接受左下叶切除术。2014年的影像监测中，右下肺叶发现有结节，被诊断为第二原发性非小细胞肺癌，因此患者接受了立体定向身体放疗(SBRT)。2017年发现一个正在增大的左上叶结节，接受了SBRT治疗。

 

2018年9月，CT显示右上叶结节增大并累及右侧气管旁淋巴结。随后PET-CT检查发现几个FDG活跃的纵隔和右肺门结节疑似恶性肿瘤。支气管内超声引导下经支气管针吸活检确诊为转移性支气管腺癌，淋巴结阳性5/5。PD-L1（22C3）免疫组化检测淋巴结显示PD-L1高表达（肿瘤比例评分为80%）。脑部MRI显示颅内转移阴性。

 

患者被诊断为肺腺癌TxN3M0，IIIB期，接受6个周期的每周顺铂和SBRT治疗，然后开始辅助Durvalumab维持治疗，分别在第0天和第15天接受了2个周期(10 mg/kg)。第18天在急诊科就诊，此时患者已有4天出现呼吸短促、虚弱和胸部有压力。

 

入院时检查发现侧壁导联ST段抬高，肌钙蛋白初始值为7.1 ng/dL。患者紧急接受了左心导管检查，结果显示阻塞性冠状动脉疾病为阴性。经胸超声心动图显示，射血分数正常，伴有轻度的左室向心性肥厚。入院诊断为病因不明的心肌炎。

 

住院第4天，血清肌钙蛋白水平持续升高，峰值为12 ng/mL；血清肌酐激酶(CK)水平也升高，峰值为9262 U/L；持续性出现轻度的转氨酶升高(峰值AST 72， ALT 531)。考虑到以上症状可能是irAE，医生与患者讨论使用皮质类固醇，然而，患者因患有中心性浆液性视网膜病变拒绝使用。

 

入院时发现吞咽困难，固体反流和液体反流。入院第3天的钡餐检查和食管胃十二指肠镜检查未发现任何结构异常。住院第9天，患者出现渐进性轴性无力症状，坐着时保持头部直立逐渐困难。咨询神经病学医生，医生高度担忧发生肌无力危象，随后果然发展为负力吸气下降，乙酰胆碱受体结合抗体和阻断抗体升高。由于患者的呼吸状况下降，他被转移到重症监护病房(ICU)，并于当天插管。在医院第10天进行的脑MRI检查显示有12个新的转移病灶，周围血管源性水肿。

 

患者开始使用1 mg/kg/天的高剂量皮质类固醇治疗，并在住院第10天进行血浆置换，完成5个疗程。不幸的是，他无法脱离机械通气，需要气管造口置管和经皮内镜下胃造口营养。经过多次讨论，患者因依赖机械通气，第36天从ICU转到长期急性护理机构。心肌心包炎、肌炎和肌无力危象的诊断归因于对Durvalumab的免疫介导反应。

 

呼吸困难和虚弱的病因非常广泛，也是免疫治疗的一种irAE症状。这则病例报道了Durvalumab抑制PD-L1所出现了罕见的副作用：心肌炎、肌炎和重症肌无力。

 

心肌炎：免疫检查点抑制剂（ICI）相关心肌炎是一种罕见的irAE，报道显示发生率为0.04-1.14%，但其死亡率为25%-50%。[2]女性、>75岁及同时联用其他ICI的患者的心肌炎风险会上升[3]，严重程度从无症状的心脏酶水平升高到器官功能障碍，跨度很广。

 

该患者的ST段抬高，心肌酶水平明显升高，但未发现阻塞性冠状动脉疾病，因此被诊断为疑似ICI相关的心肌炎。一线治疗方案依赖于大剂量糖皮质激素以及ICI立即停药。二线治疗方案仍未得到证实，但包括静脉注射免疫球蛋白、霉酚酸酯、英夫利昔单抗、阿仑珠单抗和阿巴西普。[4]患者因中心性浆液性视网膜病变对类固醇有相对禁忌症，但考虑到他的严重症状，最终采用大剂量类固醇和血浆置换治疗。

重症肌无力：神经系统副肿瘤综合征如Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)已被确定与肺癌有关，LEMS进展可导致呼吸衰竭。患者的电压门控钙通道抗体的检查结果是阴性，与LEMS诊断不一致，因此肌无力危象被认为是ICI治疗造成。[5]ICI相关MG是一种罕见的irAE，据报道发病率低于1%，通常发生在ICI治疗开始2-6周。考虑到这位患者的MG症状出现的时间过程，MG更有可能是ICI治疗的irAE。与年龄分布呈双峰状和多发于女性的经典重症肌无力相比，ICI相关的MG似乎主要发生于男性、年龄较大的患者。[6]大多数MG患者中存在两种致病性自身抗体：85%有抗乙酰胆碱受体(AchR)自身抗体，8%有抗肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体。[7]这位患者被发现有抗AchR抗体。在一项由PD-1抑制剂纳武利尤单抗诱导MG的大型回顾性研究中，12例患者中有8例出现严重症状，包括肌无力危象[8]，MG发生在疗程早期(1-2次治疗)，进展迅速，与本文这位患者的临床病程一致。

 

重症肌无力可能进展到继发急性呼吸衰竭，需要呼吸支持（无创正压通气或机械通气），因此这种irAE必须及时识别和诊断。症状轻的患者可使用吡斯的明，但症状严重且进展迅速的患者需静脉注射甲基泼尼松龙进行免疫抑制。[4]有证据表明，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换作为一线治疗可能比单用类固醇的疗效更好。[9]

 

肌炎：肌炎可同时发生在MG患者身上。在大多数肌炎病例报道中，血清肌酐激酶显著升高（1200-8729 IU/L）。[10]血清肌酐激酶伴有转氨酶升高可能反映了肌肉损伤，而不是肝脏损伤。这位患者没有进行肌肉活检，胆红素和INR正常，肝脏成像不明显。在一项对特发性MG和炎症性肌病患者的观察性回顾性研究中，8名患者中有7例存在抗横纹肌自身抗体，其中3例还发生了心肌炎，这表明在心脏和骨骼肌上可能存在有类似表位的自身免疫靶点。ICI诱导的MG、存在抗横纹肌抗体与症状快速进展、严重不良结局相关，因此，早期抗体筛查可能有助于及时发现和预测严重的irAEs。[11]

 

此前曾有Durvalumab治疗的患者出现心肌炎的报道，但据我们所知，这则病例是第一次报道抗PD-L1诱导的心肌炎、重症肌无力和肌炎的组合。[12]其他ICI既往有报道过以上组合，包括伊匹木单抗和纳武利尤单抗。[13]

 

虽然与化疗相比，ICIs有更好的耐受性，但要重视免疫介导的炎症会影响到大量组织，从而导致危及生命的器官衰竭。irAE最常见于内分泌、皮肤、肺部和胃肠道系统。然而，治疗医生必须警惕罕见的免疫疾病，包括神经性和肌病综合征，如这位患者遭受的重症肌无力、心肌炎和肌炎的三联征。

 

文源

1.J Med Case Reports. 2021;15(278)

2.Durvalumab-induced Myocarditis， Myositis， and Myasthenia Gravis - Medscape - May 31， 2021.