Eunice L. Kwak， MD， PhD

　　一项剂量递增的初步试验的结果提示，所研究的MET抑制剂很有可能在MET-扩增的晚期胃食道癌患者中产生效果。

　　总体分析表明，AMG-337在晚期胃食管交界处癌、胃癌和胃食道癌患者中未见显著效果。然而，对13例MET过表达的患者的亚组分析显示，其中8例出现客观缓解，且在一些病例中这种缓解是显著并持久的。

　　2015年旧金山胃肠道癌症研讨会上介绍的一篇摘要指出，这些结果提供了一个基础，用以进行AMG-337 MET-扩增的胃食道癌的前瞻性临床研究。

　　波士顿麻省总医院的胃肠道癌专家Eunice L. Kwak博士说：“我们在MET-扩增的胃食管交界处癌、胃癌或食道癌患者亚组中观察到了对AMG-337的强烈反应。最常见的治疗相关的不良事件是头痛、恶心、呕吐、和疲劳。”

　　MET的激活对多种类型的癌症起着关键的作用。这一激活可能涉及多个因素和潜在机制，包括配体结合，基因的过表达和扩增，激活突变，以及与几个其他致癌信号通路的串扰。

　　MET的激活可以启动或有助于癌症发生和发展所特有的多种活动：增殖、存活、运动、迁移和侵袭。实验室和临床研究提供的证据表明，MET过度表达与胃食道癌症的预后不良有关。

　　之前的实验室研究表明，AMG-337有效地选择性抑制MET。一项有关402种人类激酶的竞争性结合研究显示，AMG-337仅与MET相结合。后续药理测定显示，AMG-337特异性抑制腺苷转运蛋白，而不抑制其他酶、转运蛋白、离子通道或受体。其他研究表明，有两个MET-扩增细胞系对AMG-337高度敏感，而未出现MET扩增的细胞系中的小分子抑制剂在检测中并未表现出对AMG-337的敏感性。

　　基础和临床证据的积累促成了一项多中心的AMG-337剂量递增I期试验。Kwak 报告了这项对各类晚期实体瘤患者进行AMG-337单药治疗的多中心的开放标签研究的结果。研究方案要求中央的或有经验的实验室对MET的表达状态进行确认。MET的扩增分析采用了荧光原位杂交（FISH）和新一代测序（NGS）技术，过表达分析采用了免疫组织化学（IHC）技术。

　　在两个剂量递增的分期（其中一个为每日一次给药，另一个为每日两次给药）中，研究人员招募了由3至9名受试者组成的队列，测试了AMG-337以25mg至400mg剂量每日一次给药和100mg至250mg剂量每日两次给药。治疗持续至疾病进展。

　　研究人员共选入了90例各类肿瘤的患者，其中包括21例胃食管交界处（GEJ）癌、胃癌或食道癌患者，18例结直肠癌患者。这些患者既往平均接受过两种治疗，在19例患者确认存在MET扩增。

　　试验的主要目标是测定安全性/耐受性、药代动力学和最大耐受剂量。次要目标是按照RECIST标准确定对AMG-337的反应。作为一种探索性的分析，研究人员评价了MET扩增同AMG-337的肿瘤应答之间的相关性。

　　最常见的不良事件（所有等级）为头痛（52.2%）、恶心（33.3%）、呕吐（17.9%）、乏力（13.3%）、皮肤干燥（12.2%）、血管神经性水肿（12.2%）和低蛋白血症（11.1%）。 ≥3级不良事件包括头痛（7.8%）、乏力（3.3%）、低蛋白血症（1.1%）和皮疹（1.1%）。

　　8例患者中有6例达到了肿瘤反应RECIST标准，即肿瘤缩小率≥50%。这一收缩率在某些病例中是显着并持久的。

　　Kwak讨论了一例患有MET-扩增的胃食管交界处癌的63岁男性的病例。治疗33周后，肿瘤体积减少了90%以上，在105周时反应仍在持续。

　　Kwak提到，他们将在上述结果的基础之上通过剂量扩展研究继续评估AMG-337，试验的累计目标患者数为50例，他们均为MET依赖性肿瘤患者。

（编辑：刘博文）