小细胞肺癌(SCLC)依然是一种预后非常差、致死率较高的癌症。易转移和强可塑性是SCLC的标志。然而，导致SCLC转移的确切细胞亚群和对SCLC可塑性有贡献的关键调节因子仍不清楚。越来越多的证据揭示了表观遗传重编程在癌症恶性进展过程中的重要性。哺乳动物SWI/SNF复合物BAF是一种依赖三磷酸腺苷(ATP)的多组分机制，对于重塑染色质结构至关重要。Smarca4(Brg1)作为BAF复合物的核心ATPase成分，是MAX（Myc相关因子）失活的SCLC进展所必需。此外，关于Brg1和SWI/SNF复合物在SCLC转移中的确切功能仍然难以解释。

 

本研究采用Rb1L/L/Trp53 L/L(RP)小鼠模型，将RP模型NCAMhiCD44lo/-亚群确认为SCLC转移细胞(SMC)。此外，我们发现在SCLC恶性进展过程中，SMC是从NCAMloCD44hi细胞（非SCLC转移细胞，非SMC）逐渐转换而来。

 

通过对SMC vs 非SMC的ATAC-seq和RNA-seq数据的综合分析，我们观察到SMC和非SMC亚群之间的染色质显著变化，而且在SCLC恶性进展期间，Hippo信号通路的核心转录辅因子TAZ因SWI/SNF复合体出现表观遗传沉默。在RP小鼠中敲除Brg1可促进TAZ表达，并消除从非SMC到SMC的表型转换，并且几乎完全阻止SCLC转移。Allograft 试验进一步证实TAZ是表型转换和SCLC转移过程中的关键分子开关。

 

在这项研究中，我们将源自RP模型的NCAMhiCD44lo/-亚群确定为SMC亚群，其在SCLC恶性进展期间从非SMC到SMC逐渐转换。通过对ATAC-seq和RNA-seq数据的综合分析，我们观察到这两个亚群之间染色质的显著变化，这表明SWI/SNF复合体激活带来的改变。我们进一步发现，通过Brg1敲除对SWI/SNF染色质重塑复合物进行遗传破坏，消除了从非SMC到SMC的表型转换，并阻止了SCLC转移。

 

NCAMhiCD44lo-细胞有较强的转移能力

 

非SMC到SMC转换导致SCLC转移

 

shTAZ促进非SMC到SMC转换，进而导致SCLC转移

 

在机制方面，研究发现Hippo通路的核心转录辅因子TAZ被SWI/SNF复合物表观遗传沉默。TAZ的下调促进了从非SMC到SMC转换，并促进了SCLC的转移。相反，洋地黄毒苷治疗引起的异位TAZ表达或TAZ激活，可逆地促进从SMC向非SMC转换，从而减缓SCLC转移。重要的是，通常用于治疗心力衰竭的药物洋地黄毒苷可促进TAZ活化并抑制SCLC表型转换和SCLC转移。通过对101份中国SCLC标本的免疫染色分析，我们进一步发现TAZ低表达与SMC特征和患者预后不良显著相关。

 

总的来说，这些数据揭示了一个影响SCLC转移的重要亚群，TAZ是这一过程中的关键分子开关。此外，洋地黄毒苷治疗激活TAZ是控制SCLC表型转换和转移的有效方法，为临床中转移性SCLC管理提供了潜在的治疗途径。

 

转移和耐药是SCLC难治和死亡的主要原因。自2012年以来，对于小细胞肺癌基因组和转录组、原发灶和转移灶及循环肿瘤细胞的测序结果均证明了SCLC细胞起源多样、高基因突变和多种信号系统中多个基因表达异常，使SCLC呈现高度异质性，而且肿瘤细胞高度的可塑性让SCLC更加变幻莫测，治疗困难重重。

 

2021年WCLC上报告了一项关于SCLC转移和表型转换的基础研究，季红斌教授团队在Rb1/Trp53双敲除小鼠SCLC模型中发现，染色质调控因子的异常表达，能够通过沉默转录辅因子TAZ使SCLC由非转移性的NCAMloCD44hi/-细胞（non-SMC）转换为具有转移特性的NCAMhiCD44lo/-细胞（SMC），促进SCLC转移和疾病进展。这项研究从染色质转录调控的角度对SCLC肿瘤可塑性与转移进行了全新的解释，为理解SCLC疾病进展过程、探索克服耐药和转移提供了新的思路。

 

染色质结构重塑是调控基因表达的重要机制之一，ATP依赖的染色质重塑酶SWI/SNF、CHD、ISWI和INO80家族作为染色质调控因子在其中发挥重要作用。染色质调控因子是由多种成分组成的复合物，Smarca4 (Brg1)和Ard1a是SWI/SNF复合物的核心成分。SWI/SNF主要调节染色质局部的可及性，与转录辅因子TAZ/YAP和阻遏复合物PRC共同调控基因转录。在泛癌种中，SWI/SNF突变的频率仅次于TP53，是多种肿瘤发生发展的重要机制。既往的研究发现NFIB与染色质结合，使染色质处于开放状态，诱导肿瘤转移相关基因的表达，从而促进SCLC转移，提示染色质结构重塑相关的异常在SCLC疾病进展中发挥重要作用。本次WCLC报道的研究中发现non-SMC发生SMC转换后Brg1高表达，Brg1通过抑制TAZ的表达促进SMC表型的转换，敲除Brg1或激活TAZ能够抑制SCLC向转移性细胞亚型转换。

 

这项研究带给我们更多的思考：

 

⑴ 首先，这是一个在动物模型中开展的研究，虽然作者观察到RP双敲除小鼠SCLC的自发发生和发展全过程，但鉴于人SCLC是一个与吸烟密切相关和多基因突变参与的复杂肿瘤，动物模型中发现的SCLC细胞亚型与人SCLC细胞亚型的一致性如何仍需更多研究来验证。

 

⑵ 其次，NCAM和CD44分别为神经内分泌标志物和间叶细胞标志物，人SCLC的起源是否有间叶细胞参与及作用仍需更多研究。

 

⑶ 该亚型与目前已知亚型（A、N、P、I等）的关系：这些亚型之间是否具有表型转换的可能性？目前临床常用化疗、免疫靶向药物对于SMC亚型的抑制效果如何？

 

⑷ 最后，SMC亚型与non-SMC亚型的肿瘤微环境是否有差异，是否还有其它关键机制参与调控仍需更多探索。

 

根据分子标志物对SCLC进行细胞亚群分类，从而进行精准治疗的研究才刚开始，本研究发现SCLC的转移可能与染色质结构重塑异常有关，探索了阻断SCLC转移的另一途径。通过调控染色质调控因子及其下游分子来克服SCLC转移的新理论为从染色质调控层面解决SCLC转移提供了一个新的视角，为开展SCLC的靶向治疗探索开拓了新思路。

 

参考文献

 

1. YUJUAN JIN， et al. Phenotypic Transition Contributes to Small Cell Lung Cancer Metastasis Through SWI/SNF Complex-Induced TAZ Silencing; September 8-14， 2021; virtual. Abstract OA07.02.

 

专家简介

 

程颖

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师

享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记

吉林省癌症中心主任

吉林省肿瘤医院恶性肿瘤临床研究一体化诊疗中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任

中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长

CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员

CSCO临床研究专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员

中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员

中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员

全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员

国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员

吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员

吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员

担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委