口服缺氧诱导因子2α（HIF-2α）抑制剂Belzutifan（MK-6482）联合卡博替尼治疗晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的2期研究

 

656MO - Phase 2 Study of Belzutifan (MK-6482)， an Oral Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor， Plus Cabozantinib for Treatment of Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (ccRCC)

 

背景：Belzutifan单药治疗晚期肾透明细胞癌显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。这项正在进行的开放标签2期研究（NCT03634540）将评价Belzutifan联合卡博替尼治疗晚期肾透明细胞癌的情况，这些患者包括既往未经治疗（队列1）和经免疫治疗（队列2），此处报告队列2的数据。

 

方法：入组患者为晚期肾透明细胞癌，既往接受过免疫治疗以及≤2种全身治疗方案。研究开始时，安全审查委员会对两个队列中的前6名患者进行了21天的评估，以确定Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。主要终点为根据RECIST v1.1评估的ORR（CR+PR）。次要终点为DCR（CR+PR+SD）、DOR、PFS和OS。在此初步分析中，对接受过≥1次治疗剂量且有机会进行≥6个月随访的患者进行了疗效评估。对所有患者进行安全性评估。

 

 

图4. 研究设计

 

结果：在入组的前6例患者中，1例存在手足综合征的剂量限制毒性（DLT），确定RP2D为Belzutifan 120 mg + 卡博替尼60 mg。共有52例患者被纳入队列2，并被纳入安全性数据集。在所有患者中，28例（54%）既往接受过1线治疗，24例（46%）接受过2线治疗。从入组到数据截止的中位数时间为8.9个月（2.2-24.0）。

 

在疗效分析患者（N=41）中，ORR为22%（9例PR），DCR为90%，88%的患者存在肿瘤缩小。中位DOR未到达（3.7+~14.8+个月）；截至数据截止时，所有患者仍在进行研究。中位PFS为16.8个月（95%CI：9.2~NR），12个月PFS率为65%，12个月OS率为81%。

 

表1. 总体及亚组患者的ORR和DCR

 

 

在所有患者中，98%的患者发生了与治疗相关的不良事件（TRAE）；大多数事件（92%0为1级或2级。≥10%的3级TRAE分别为高血压（23%）、贫血（12%）和乏力（12%）。2例（4%）出现重度缺氧。没有4级和5级TRAE。Belzutifan组和卡博替尼组分别有6例（12%）和8例（15%）因TRAE而中止治疗。

 

结论：在这项初步分析中，Belzutifan联卡博替尼具有可控的安全性，并在经治疗的晚期肾透明细胞癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

 

 

MK-6482是一种口服HIF-2α抑制剂，近两年来陆续有研究报道。2020年ASCO-GU大会报道的1/2期研究中，ORR和mPFS分别达24%和11个月，考虑到有62%的患者为经≥3线治疗，这样的疗效还是不错的。这次ESMO报道的研究入组患者则是经≤2线治疗，在经免疫治疗（队列2）患者中，ORR和mPFS分别为22%和16.8个月。安全性方面多数为1-2级AE，≥3级AE常见于高血压、贫血、乏力等。

 

目前，免疫进展后的患者，靶向治疗是重要选择。以往研究中，舒尼替尼用于免疫失败的ORR大约仅有10%，PFS为6.8个月。2019年一项发表于Lancet Oncol的研究中，阿昔替尼剂量滴定用于免疫失败的ORR和PFS则分别为45%和8.8个月，但目前大多将阿昔替尼用于一线治疗，真正在免疫进展后的机会并不多。多靶点TKI卡博替尼也是免疫失败后不错的选择，2021年ASCO报道的BREAKPOINT研究中PFS可达9.3个月。近年来，联合治疗也成为免疫进展后的新选择。2020年ASCO报道KEYNOTE 146研究中，仑伐替尼+帕博利珠单抗用于治疗免疫进展的患者，ORR和PFS则达到了55%和11.7个月，1年OS率达77%。在晚期肾癌免疫进展的后线治疗中，虽然目前还没有证据级别较高的药物选择，但我个人更倾向于多靶点TKI（如卡博替尼）或靶向联合免疫（如“可乐组合”），但考虑到药物的可及性，免疫联合靶向可能是我们常用的选择。

 

这项研究中针对接受过免疫治疗后进展的患者，HIF-2α抑制剂联合卡博替尼的PFS则达到了史无前例的16.8个月，为我们临床提供了新的选择可能。HIF-2α抑制剂离我们很远，虽然MK-6482已经获得FDA批准用于VHL综合征相关肾癌的治疗，尚未国内上市，但也很近，最近很有可能在国内启动早期临床研究（而且也是联合方案），希望此类创新药物也能惠及中国肾癌患者。