在2021年ESMO大会的迷你口头报告（Mini oral）中，几项晚期肾癌治疗的研究提供了全新视角：BONSAI研究是首个单靶一线治疗转移性集合管肾细胞癌的2期试验；HIF-2α抑制剂MK-6482联合卡博替尼使免疫失败患者的获得长达16.8个月的PFS；GETUG-AFU 26 NIVOREN研究提示抗生素滥用或可使免疫治疗减效、增毒。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院盛锡楠教授在“ESMO五分钟”专栏中分享上述研究结果。
转移性肾细胞癌（mRCC）患者（pts）的抗生素治疗和纳武利尤单抗（N）结局：多中心II期GETUG-AFU 26 NIVOREN研究结果
657MO - Antibiotic (ATB) therapy and outcome from Nivolumab (N) in metastatic Renal Cell Carcinoma (mRCC) patients (pts): Results of the GETUG-AFU 26 NIVOREN Multicentric Phase II Study.
背景：既往研究验证了抗生素治疗对免疫检查点抑制剂在包括泌尿生殖系统肿瘤在内的多种肿瘤中的疗效影响。肠道微生物紊乱被认为是解释这种影响的可能机制。该研究旨在评估抗生素治疗对难治性转移性肾细胞癌患者的影响。
方法：II期GETUG-AFU 26 NIVOREN试验（NCT 0301335）评估了纳武利尤单抗在抗血管方案失败的转移性肾透明细胞癌患者中的活性和安全性。在开始纳武利尤单抗治疗前60天至治疗开始后42天之间接受抗生素治疗的患者与未接受抗生素治疗的患者进行比较。评估无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和毒性。使用多变量Cox分析来校正已确定的危险因素：性别，年龄，IMDC评分，既往几线治疗，低白蛋白血症以及脑、骨和肝转移。
结果：在2016年2月至2017年6月间纳入的707名患者中，有104人（14.7%）接受了抗生素治疗。抗生素使用者与非使用者除IMDC评分（良好：12% vs 19%；中等：49% vs 57%；差：39% vs 24%）以外，两组间的其他特征都很平衡。
抗生素使用者中位OS为13.0个月（95%CI：8.1~19.8；67 /104），而非使用者则为25.0个月（95%CI：22.4~28.4；284 / 603）（HR 1.77，95%CI：1.36~2.31，P<0.0001）。在多变量分析中，抗生素治疗仍与更差的OS相关（HR 1.59 ，95%CI：1.22~2.09，P=0.0008）。
图5. 有无使用抗生素患者的总生存K-M曲线
抗生素使用者中位PFS为2.6个月（95%CI：2.4~4.1；90/104），而非使用者则为3.8个月（95%CI：2.9~4.6；504 / 603）（HR 1.24，95%CI：0.99~1.55，P=0.0564）。
图6. 有无使用抗生素患者的无进展生存K-M曲线
抗生素使用者的ORR为15.1%，非使用者为21.1%（P= 0.176）。在抗生素使用者中，没有一例完全缓解（CR），且有53例（57.0%）发生进展性疾病（PD），而非使用者中分别有9例（1.5%）和275例（47.3%）为CR和PD。导致治疗停止的3-5级毒性反应发生率在抗生素使用者为26.9%，而非使用者为17.9%（P=0.031）。
图7. 有无使用抗生素患者的肿瘤缓解情况
结论：抗生素治疗严重损害了使用纳武利尤单抗治疗的转移性肾细胞癌患者的OS和PFS。我们确定抗生素治疗对应用抗PD-1抗体治疗的患者来说具有潜在的有害作用，该研究观察到微生物群的可疑影响将为进一步的干预性研究奠定基础。
专家点评
有越来越多的研究观察到，在免疫治疗期间应用抗生素可能会影响免疫治疗的疗效。这项2期GETUG-AFU 26 NIVOREN临床研究，入组患者为抗血管失败后接受纳武单抗二线治疗，评价在治疗前60天和用药后42天内有无使用抗生素患者的结局差异。结果显示，抗生素治疗组患者的PFS、OS、ORR均受到不同程度的影响，多变量分析则明确抗生素使用与更差的OS相关。在不良反应方面，使用抗生素的患者也确实有更高3-5级AE所导致的停药率。
该研究给予我们警醒，在免疫治疗时要避免非必要的抗生素使用。实际上，临床中仍然有滥用抗生素的情况发生。因此我的建议是：除非是确实存在明确感染的患者，否则不宜轻易处方抗生素。
使用抗生素为什么影响免疫治疗的疗效？很多专家认为可能是影响了肠道微生物平衡。今年ASCO大会上有一项关于肠道菌群制剂改善免疫治疗的研究。在纳武单抗基础上联合CBM-588（主要成分为产丁酸梭状芽胞杆菌）可以改善有效率（RR：59% vs 11%）和PFS（NR vs 11周），宏基因检测显示双歧杆菌、丁酸梭菌有所增加，而未联合CBM-588组患者的大肠杆菌、克雷伯菌等致病菌更多见。
关于改善肠道菌群能提高疗效，我想仍然需要更多大样本的临床研究来验证，这些早期阶段的研究为我们提供了独特的临床视角，提示我们在临床实践中要尽量避免抗生素的滥用；另一方面，改善菌群失调可能会增强免疫治疗的疗效，但还需要更多研究证据。
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