LBA3 - Pembrolizumab versus placebo after complete resection of high-risk stage II melanoma: Efficacy and safety results from the KEYNOTE-716 double-blind phase III trial

 

帕博利珠单抗对比安慰剂治疗完全切除后的高危II期黑色素瘤：来自双盲III期KEYNOTE-716试验的疗效和安全性结果

 

背景：目前高危Ⅱ期黑色素瘤患者手术切除后的标准处理方式为等待观察。Ⅲ期双盲KEYNOTE-716试验旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂在ⅡB期或ⅡC期（AJCC-8）黑色素瘤已手术切除患者中的疗效和安全性。此处报告这项研究中期分析无复发生存（RFS）的结果。

 

方法：纳入患者为ⅡB期或ⅡC期（前哨淋巴结阴性）手术完全切除的皮肤黑色素瘤患者（＞12岁），按照1:1的比例随机接受帕博利珠单抗（200 mg；儿童患者为2 mg/kg）或安慰剂治疗（Q3W，共17个周期），直至疾病复发或毒性不可耐受。研究的主要终点为研究者评估的RFS，并评估治疗的安全性。中期分析数据截止日期为2020年12月4日。

 

 

图1. KEYNOTE-716研究设计（ESMO 2021）

 

结果：共有976例患者（64%为ⅡB期；34.8%为ⅡC期）参与随机分组（487例接受帕博利珠单抗治疗；489例接受安慰剂治疗）。中位随访14.4个月，帕博利珠单抗相较于安慰剂显著延长患者RFS（HR 0.65，95%CI：0.46~0.92；P=0.00658；中位RFS尚未达到）。帕博利珠单抗组和安慰剂组中，分别有54例（11.1%）和82例（16.8%）患者出现复发，且其中几乎有一半为远处复发事件（分别为23例和38例）。两组患者12个月RFS率分别为90.5%和83.1%。

 

 

图2. KEYNOTE-716研究：无复发生存K-M曲线（ESMO 2021）

 

 

图3. KEYNOTE-716研究：无复发生存亚组分析（ESMO 2021）

 

安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有125例（25.9%）和83例（17.1%）≥3级AE；分别有78例（16.1%）和21例（4.3%）≥3级药物相关AE；分别有74例（15.3%）和12例（2.5%）因药物相关AE停药。帕博利珠单抗组未发生因任何原因AE或药物相关AE导致的死亡，而安慰剂组有4例因任何原因AE死亡。两组患者免疫介导的AE发生率分别为36.2%和8.4%，其中最常见为甲状腺功能减退（15.7% vs 3.5%）和甲状腺功能亢进（10.4% vs 0.6%），大多数为1-2级。

 

结论：ⅡB期及ⅡC期黑色素瘤完全切除患者，辅助治疗采用帕博利珠单抗与安慰剂相比能降低35%的疾病复发或死亡风险，且RFS显著延长。帕博利珠单抗辅助治疗方案具有可观的获益风险特征。

 

 

毫无疑问，黑色素瘤是免疫检查点抑制剂治疗时代的最大获益者。晚期黑色素瘤拿到了PD-1单抗在全球和中国的首个适应症，III期术后的黑色素瘤患者也同样拿到了辅助治疗的全球首个适应症。

 

那PD-1单抗在黑色素瘤中是否还有更多的治疗领域？根据AJCC第8版分期的生存数据，高危IIB和IIC期黑色素瘤术后患者的长期生存反而差于IIIA或者IIIB期患者，是否与这部分患者缺乏辅助治疗相关？PD-1单抗是否能对这部分患者有效？

 

 

图4.AJCC 8th黑色素瘤各分期生存曲线比较（Ann Surg Oncol. 2018 Aug;25(8):2105-2110. Fig 1）

 

KEYNOTE-716研究就旨在解答这些问题。该研究是全球首个评估IIB期和IIC期黑色素瘤辅助治疗的3期研究，在2021年ESMO会议上进行了公布：其中期研究结果达到主要研究终点！

 

这是IIB-IIC期术后患者在新的免疫治疗时代首次拿到了PD-1单抗辅助治疗的优势结果，较安慰剂相比降低了35%的复发转移风险，但总体随访时间仅14个月，还需要等待后续的RFS时间和OS的数据报道。笔者认为该研究结果可能改变IIB-C期患者辅助治疗格局，但结合既往的相关数据，也浅谈对这项研究的一些理解和困惑。

 

 

在免疫检查点抑制剂问世以前，欧美做了多项a-2b干扰素辅助治疗的研究。2010年JNCI上的一项meta研究分析了1990-2008年间的14项RCT研究，涉及8122例患者，发现α干扰素能总体降低18%的复发转移风险（P<0.001）和11%的死亡风险（P=0.002）；其中对于II期高危黑色素瘤患者，高剂量干扰素相较于安慰剂，降低了30%的复发转移风险和30%的死亡风险。而今年ASCO报道的KEYNOTE-053/SWOG1404研究显示帕博利珠单抗在III-IV期术后辅助治疗优于阳性对照（HDI或者Ipi，RFS HR 0.74），对比HDI亚组更优（RFS HR 0.64）。如果本研究选择高剂量α干扰素来做对照组，依然能降低II期术后复发转移风险的话，说服力就能更强，况且目前也仅有1年的RFS比例。

 

表1：黑色素瘤干扰素辅助治疗的Meta分析（J Natl Cancer Inst. 2010 Apr 7;102(7):493-501. Table 1）

 

 

 

既往研究显示IIB和IIC期患者的复发转移模式有三种：局部复发，区域转移和远处转移。这三种事件的总体发生率分别为19%和11%、45%和58%、44%和39%。而本研究的初步结果显示1年的复发或者区域转移率在治疗组和对照组分别为6.4%和8.4%，远处转移率分别为4.7%和7.8%。这一数据包含了两层意义：

 

第一，IIB-C期患者局部或区域复发的风险更高；说明手术在根治早期黑色素瘤患者中非常重要，规范的扩切范围和前哨淋巴结活检的准确性都是降低局部和区域转移的重要手段。

 

第二，帕博利珠单抗对于降低远处转移的风险要优于对局部的控制，也更进一步阐述了规范化手术的重要性。

 

 

两组患者中仅各有1例12-18岁的患者，有一定的代表性，但全面性不够。为什么儿童患者入组量这么少？是发病率少，还是在入组过程中有其他安全、疗效或者依从性上的担忧，原因不得而知。

 

该研究在设计之初，分层因素中仅包含了分期和是否儿童两大因素，因此笔者考虑应该不是真正发病率较少，是否还有其他原因还有待阐明。因此，对于IIB-IIC期术后的儿童皮肤黑色素瘤患者是否进行推荐，还需谨慎，与监护人进行积极的探讨。

 

 

图5.KEYNOTE-716研究的基线特征（ESMO 2021）

 

 

这是医生和患者最关心的问题。该研究包括了16个国家159家中心，日本是亚洲唯一的中心，根据既往KN054和CM238辅助治疗研究，肢端和粘膜黑色素瘤入组极少，大概不到4%。因此这项研究中不会包括太多的肢端和粘膜的患者，而且本次ESMO会议中并没有包含这些数据。

 

我国在肢端和粘膜黑色素瘤患者中已开展了相关辅助治疗临床研究结果，粘膜黑色素瘤的标准辅助治疗为化疗，目前正在进一步开展“化疗联合PD-1单抗 vs 化疗”比较的临床研究；在肢端黑色素瘤中开展了“双免vs单免vs高剂量干扰素”的临床研究。因此，我国的特殊亚型不能完全套用国外数据。