TNBC新辅助治疗中加用铂类还是PARP抑制剂能使患者得到更多获益？I-SPY2研究结果提示，常规的新辅助治疗方案中加入PARP抑制剂Veliparib及卡铂，可以显著地提高pCR率。为探究患者获益于何种治疗药物，BrighTNess研究应运而生。2018年BrighTNess研究结果提示，pCR率的获益来源于卡铂而非Veliparib。本届ESMO大会上，BrighTNess研究结果再次进行了更新。肿瘤瞭望邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和林明曦医生就该研究结果及数据进行了点评。
▌林明曦 张剑
编者按：TNBC新辅助治疗中加用铂类还是PARP抑制剂能使患者得到更多获益？I-SPY2研究结果提示，常规的新辅助治疗方案中加入PARP抑制剂Veliparib及卡铂，可以显著地提高pCR率。为探究患者获益于何种治疗药物，BrighTNess研究应运而生。2018年BrighTNess研究结果提示，pCR率的获益来源于卡铂而非Veliparib。本届ESMO大会上，BrighTNess研究结果再次进行了更新。肿瘤瞭望邀请复旦大学附属肿瘤医院张剑教授和林明曦医生就该研究结果及数据进行了点评。
119O——Event-free survival (EFS)， overall survival (OS)， and safety of adding veliparib (V) plus carboplatin (Cb) or carboplatin alone to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (TNBC) after ≥4 years of follow-up: BrighTNess， a randomized Phase 3 trial
1 BrighTNess研究的设计由来
多聚二磷酸腺苷核糖聚合物[poly(ADP-ribose) polymerase， PARP)是DNA单链断裂修复的关键酶。铂类作为DNA交联剂，进入肿瘤细胞后可与DNA交叉联结，干扰肿瘤细胞的DNA复制，进而导致肿瘤细胞的DNA双链断裂。基于两者相似的作用机制，临床前研究提示PARP抑制剂能显著增强卡铂的疗效[1]。
I-SPY2 II期临床研究[2]进一步探究铂类联合PARP抑制剂Veliparib在乳腺癌新辅助治疗中的疗效。研究提示，在常规的新辅助治疗方案中加入PARP抑制剂Veliparib及卡铂，可以显著地提高pCR率（51% vs 26%），如图1所示。然而由于实验设计的原因，I-SPY2研究并不能明确pCR率的获益是来源与PARP抑制剂Veliparib，还是卡铂，亦或是两者的协同效益。因此就有了BrightTNess III期研究（图2），来进一步明确获益来源。
图1 I-SPY2研究
图2 BrighTNess研究设计
2 BrighTNess研究之前报告的主要终点
BrighTNess研究[3]是一项大型、随机、多中心、双盲的Ⅲ期临床研究，采用了三组设计（图2），有了更好的双模拟，研究主要终点是pCR的获益（包括PC+Veliparib对比P、PC+Veliparib对比PC），次要终点是这两组比较EFS、OS和安全性，按照统计分析计划，如果主要终点没有都达到阳性（事实上PC+Veliparib对比PC在pCR上没有达到），后续次要终点只能做描述性分析。具体而言，临床分期为Ⅱ-Ⅲ期的634名TNBC患者按2：1：1随机分为3组（图2）：A组患者接受的新辅助治疗方案为：紫杉醇(80 mg/m2 d1，8，15)+卡铂(AUC=6 d1)+PARP抑制剂Veliparib(50mg bid)，21天为一个周期，共4周期；B组患者接受的新辅助治疗方案为：紫杉醇(80 mg/m2 d1，8，15)+卡铂(AUC=6 d1)+Veliparib 安慰剂，21天为一个周期，共4周期；C组患者接受的新辅助治疗方案为：紫杉醇(80 mg/m2 d1，8，15)+卡铂安慰剂+Veliparib安慰剂，21天为一个周期，共4周期。而后三组患者皆接受多柔比星+环磷酰胺4疗程，并于2-8周后接受手术治疗。
2018年发表于Lancet的BrighTNess研究结果提示（图3），紫杉醇+卡铂组的pCR率显著高于紫杉醇单药组(58% vs 31%， p<0.0001)，但紫杉醇+卡铂+Veliparib组与紫杉醇+卡铂组的pCR率无显著性差异（53% vs 58%， p=0.36），说明pCR率的获益来源于卡铂而非Veliparib。
图3 BrighTNess研究各治疗组的pCR率
3 BrighTNess研究：TNBC新辅加用卡铂的pCR获益是否可转化EFS？
是否应该在TNBC的新辅助治疗中加用铂类一直是一个喋喋不休争论的话题。2021年ASCO新辅助治疗指南[4]提示：对于临床高风险患者的TNBC患者，如淋巴结阳性患者，可以考虑在用紫杉时加入铂类药物可增加pCR 率，然而，铂的加入是否能改善 iDFS 或 OS 尚不清楚。CALGB40603研究提示，加用卡铂可以显著提高pCR率（54% vs 41%， p=0.0029），但pCR率的获益并不能转化为EFS的获益（HR=0.84[95%CI 0.58-1.22]）。而GeparSixto研究则给出了不一样的声音，加用卡铂后显著提高了pCR率（53.2% vs 36.9%， p=0.005)，且成功转化为了EFS的获益（HR=0.56[95%CI 0.34-0.93]）。因此，目前对于是否应该在TNBC的新辅助治疗中加用铂类的这一问题并无定论。那么BrighTNess研究是否能给我们一些提示呢？
2018年发表于Lancet的BrighTNess研究，虽然紫杉醇+卡铂组和紫杉醇单药组的对比并非主要终点的假设，但仍能看出一些铂类价值的端倪。如图3所示，紫杉醇+卡铂组的pCR率明显高于紫杉醇单药组(58% vs 31%， p<0.0001)，根据2021年ESMO[5]公布的随访4.5年的EFS（图4）数据，紫杉醇+卡铂组的无事件生存率EFS%（79.3%）也明显高于紫杉醇单药组（68.5%）(HR=0.57[95%CI 0.36-0.91]，p=0.02)，说明TNBC新辅助治疗加用卡铂的pCR率获益可转化为EFS获益。
各治疗组间组骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓性白血病（AML）和第二原发肿瘤的发生率无明显差异（图5），加用卡铂后血液学毒性虽略增高，但考虑到加用卡铂后pCR率及EFS的显著获益，研究者仍推荐在TNBC新辅助治疗中加用卡铂。
此外，研究发现，无论患者是否存在gBRCA突变，新辅助后达到pCR都提示更长的EFS（图6）。因此，研究者建议，对于II-III期的TNBC，无论gBRCA是否突变，都可以在新辅助治疗中加用卡铂。
图4 BrighTNess研究：不同治疗组的EFS数据
图5 各治疗组MDS、AML、第二原发肿瘤的发生率
图6 BrighTNess研究：pCR/non-pCR患者的EFS数据
4 BrighTNess研究：TNBC新辅卡铂基础上添加PARP抑制剂有无增益？
2018年发表于Lancet的BrighTNess研究结果提示（图3），主要终点之一的紫杉醇+卡铂+Veliparib组与紫杉醇+卡铂组的pCR率比较无显著性差异（53% vs 58%， p=0.36），这多多少少也扑灭了广大观众对EFS的期待，事实也是如此。2021年ESMO[5]公布的随访4.5年EFS（图4）数据显示，紫杉醇+卡铂+Veliparib组（78.2%）与紫杉醇+卡铂组的EFS%（79.3%）预期性地未产生显著差别（HR=1.12[95%CI 0.72-1.72]，p=0.62）。换言之，TNBC新辅助治疗可以从添加卡铂中获益，但在此基础上再加用PARP抑制剂无额外增益。
5 BrighTNess研究：笔者有话说
笔者认为，对于以上结果需谨慎解读，有以下几点注意事项要强调：
① BrighTNess研究预设的主要研究终点为pCR，包括紫杉醇+卡铂+Veliparib组vs. 紫杉醇组的pCR率的检验、及紫杉醇+卡铂+Veliparib组vs. 紫杉醇+卡铂组pCR率的检验。而并未包括紫杉醇+卡铂组vs. 紫杉醇组，因此对该两组的pCR率比较为研究的事后分析（post hoc analysis）。
② BrighTNess研究使用了固定次序检验方法（fix-sequence testing），当且仅当主要研究终点均达到统计学显著差异pCR时才进行次要研究终点EFS的检验。主要研究终点中紫杉醇+卡铂+Veliparib组vs. 紫杉醇组的pCR率具有统计学差异，但紫杉醇+卡铂+Veliparib组vs. 紫杉醇+卡铂组的pCR率无统计学差异，因此实际只能进行次要研究终点的描述分析和名义检验。换言之，各研究组间EFS的比较不具有统计学效能。仍需其他的临床研究进行进一步的验证。
③TNBC新辅加用PARP抑制剂无获益不是不可挑战的定论。BrighTNess研究[6]中使用的PARP抑制剂Veliparib的剂量为50mg bid，该剂量并未增加患者的血液学毒性，提示大部分的患者可以耐受更高剂量的Veliparib。事实上，Ⅱ期临床研究BROCADE使用了更高剂量的Veliparib（120mg bid）+卡铂+紫杉醇，用于治疗gBRCA突变的转移性乳腺癌，并未发现明显的血液学毒性，该方案也被继续应用于Ⅲ期临床研究BROCADE3中 (NCT02163694)。因此，TNBC的新辅助治疗是否能从更高剂量的Veliparib中获益不得而知，还需临床研究进一步探究；同时Veliparib以外还有其它更高效的PARP抑制剂在探索，打破无获益的结论也存在一定可能。
参考文献
[1] Donawho Cherrie K，Luo Yan，Luo Yanping et al. ABT-888， an orally active poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor that potentiates DNA-damaging agents in preclinical tumor models.[J] .Clin Cancer Res， 2007， 13: 2728-37.
[2] Rugo Hope S，Olopade Olufunmilayo I，DeMichele Angela et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer.[J] .N Engl J Med， 2016， 375: 23-34.
[3] Loibl Sibylle，O’Shaughnessy Joyce，Untch Michael et al. Addition of the PARP inhibitor veliparib plus carboplatin or carboplatin alone to standard neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (BrighTNess): a randomised， phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol， 2018， 19: 497-509.
[4] Han HS， Die?ras V， Robson M， et al. Veliparib with temozolomide or carboplatin/paclitaxel versus placebo with carboplatin/paclitaxel in patients with BRCA1/2 locally recurrent/metastatic breast cancer: randomized phase II study. Ann Oncol 2018; 29: 154–61.
[5] Korde Larissa A，Somerfield Mark R，Carey Lisa A et al. Neoadjuvant Chemotherapy， Endocrine Therapy， and Targeted Therapy for Breast Cancer: ASCO Guideline.[J] .J Clin Oncol， 2021， 39: 1485-1505.
[6] Loibl?S et al. Event-free survival (EFS)， overall survival (OS)， and safety of adding veliparib (V) plus carboplatin (Cb) or carboplatin alone to neoadjuvant chemotherapy in triple-negative breast cancer (TNBC) after ≥4 years of follow-up: BrighTNess， a randomized Phase 3 trial. ESMO Congress 2021， Abstract 119O
专家简介
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 主任医师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
CSCO青年专家委员会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
专家简介
林明曦
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 博士研究生
长江学术带乳腺联盟秘书
京公网安备 11010502033352号