曲帕双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和T-DM1（恩美曲妥珠单抗）早已成为国际指南推荐的HRE2阳性晚期乳腺癌标准一线和二线治疗方案。然而，随着抗HER2（新）辅助治疗研究的不断突破，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗背景也变得更加复杂。对于经过抗HER2（新）辅助治疗期间复发的患者，其一线治疗目前主要参考二线治疗方案。本文报告了一例在曲妥珠单抗辅助治疗期间发生肺转移的HER2阳性乳腺癌患者，经过T-DM1一线治疗已经获得了接近5年的PFS，显示出优异的疗效和安全性。
▌病例报告：夏 雯 中山大学肿瘤防治中心
▌病例点评：王树森 中山大学肿瘤防治中心
病例报告作者
夏雯 教授
中山大学肿瘤防治中心内科，副主任医师，医学博士
中国研究型医院乳腺癌专业委员会青委会委员
广东省胸部疾病学会乳腺病防治专委会常委
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专委会委员
擅长乳腺癌的个体化诊治，遗传咨询及全程管理，作为SUB-I参与多项国际及国内多中心临床研究。曾于美国凯斯西储大学医院（Case Western Reserve University Hospital）、克里兰夫诊所（Cleveland Clinic）及法国Pitie-Salpetrere医院交流学习。
编者按： “曲帕双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）和T-DM1（恩美曲妥珠单抗）早已成为国际指南推荐的HRE2阳性晚期乳腺癌标准一线和二线治疗方案。然而，随着抗HER2（新）辅助治疗研究的不断突破，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗背景也变得更加复杂。对于经过抗HER2（新）辅助治疗期间复发的患者，其一线治疗目前主要参考二线治疗方案。本文报告了一例在曲妥珠单抗辅助治疗期间发生肺转移的HER2阳性乳腺癌患者，经过T-DM1一线治疗已经获得了接近5年的PFS，显示出优异的疗效和安全性。
病例报告
患者为（目前）37岁绝经前女性，ECOG 0分，主因“左乳癌综合治疗后多发转移”就诊。
患者于2014-12自检发现左乳结节，质硬，大小约3cm；2014-12-25于我院行穿刺示“（左乳肿物）镜下部分为导管内癌（高级别），另于纤维组织中见少量异型细胞呈巢状或条索状分布，考虑为浸润性癌”；2014-12-30行“左乳癌改良根治术”。
▌手术病理：
肿物大小4*3*1.5cm，浸润性导管癌II级，可见脉管内癌栓，未见神经束侵犯，皮肤及乳头未见癌。ALN 12/21，另于结外纤维组织中见腺癌浸润。免疫组化示ER（-），PR（-），HER-2 （3+），Ki67（40%+）。
▌术后诊断：
左乳浸润性导管癌（pT2N3M0 ⅢC 期，HER-2过表达型）。
▌术后辅助治疗：
EC×4-TH×4（表柔比星130mg+环磷酰胺 0.9g、多西他赛 130mg+曲妥珠单抗）q3w；化疗结束后行辅助放疗；放疗结束后（2015-08-12）继续行赫赛汀®（曲妥珠单抗）靶向治疗（末次靶向治疗时间：2016-07-21）。
▌术后复发转移：
2016-06-01复查CT：右肺下叶上段团块状肿物（图1），考虑转移。
2016-07-07右肺组织穿刺活检病理：符合乳腺癌肺转移。免疫组化：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（约40%+）。
2016-07-21至2016-11-25因经济原因没有进行任何抗肿瘤治疗，肿瘤逐渐增大。
图1
▌晚期一线治疗：
考虑到患者为曲妥珠单抗辅助治疗过程中出现转移，故全身治疗方案参考标准二线治疗方案。
2016-11-25签署知情同意书，入组MO28231临床研究（在抗HER2和细胞毒性化疗药物经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者中研究注射用TRASTUZUMAB-MCC-DM1的一项多中心、开放标签、双队列研究）。
2016-12-06开始使用T-DM1（恩美曲妥珠单抗）方案治疗，首次疗效评估PR，后续最佳疗效CR（图2-3）。
图2
图3
治疗过程中，患者出现轻度（1级）ALT/AST肝酶升高，口服护肝药对症处理可维持在1级；轻度（1级）血小板下降，无需处理可自行恢复；1-2级中性粒细胞减少，可自行恢复。胆红素、血色素、血脂、肌酐、左心室射血分数等均正常，未见间质性肺炎和神经毒性，患者ECOG评分持续维持在0分，生活质量不受影响。
▌病例小结：
患者为初诊IIIC期的HER2阳性乳腺癌，单靶曲妥珠单抗辅助治疗过程中发生多发肺转移；治疗采用T-DM1治疗获得迅速缓解（CR），PFS已近5年；用药过程中主要毒性集中在肝酶升高、血小板下降及中性粒细胞下降，均为1-2度，可对症处理或自行缓解；T-DM1一线治疗方案耐受性好，生活质量无影响。
病例点评
病例点评专家
王树森 教授
中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任、教授、主任医师、博士生导师
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
基于CLEOPATRA等关键Ⅲ期研究，国际指南确立了“曲帕双靶”（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）一线治疗的标准地位。然而，随着NeoSphere、APHINITY等抗HER2（新）辅助治疗研究取得突破，晚期HER2阳性乳腺癌的一线治疗背景也变得更加复杂。临床中有不少患者可能是在抗HER2（新）辅助治疗过程中发生疾病进展和转移。这部分患者多为原发性抗HER2耐药，其晚期一线治疗应该如何选择？
在EMILIA研究中，T-DM1用于经曲妥珠单抗或紫杉类治疗失败患者的二线治疗，PFS（9.6 vs 6.4，HR 0.65，P<0.0001）和OS（30.9 vs 25.1，HR 0.68，P=0.0006）均较拉帕替尼+卡培他滨组有显著改善。2021年ESMO继续更新EMILIA研究亚洲人群OS数据，T-DM1可显著延长亚洲患者中位OS至34.3个月，降低57.2%的死亡风险（HR=0.428，P=0.0034）。奠定了T-DM1（恩美曲妥珠单抗）二线治疗的标准地位。
当前病例报告中的患者为初诊ⅢC期HER2阳性乳腺癌，在单靶曲妥珠单抗辅助治疗过程中发生多处肺转移，参加MO28231临床试验，采用T-DM1一线治疗获得迅速缓解，目前已获得近5年的PFS，且患者耐受性良好，用药过程中的肝酶升高、血小板下降及中性粒细胞下降均为1-2度，可对症治疗或自行缓解。该病例的诊治经验提示，对于经过抗HER2（新）辅助治疗进展的患者，T-DM1是高效、安全的一线治疗选择。
随着（新）辅助治疗过程中药物选择的逐渐丰富，未来的晚期乳腺癌一线治疗可能需要进行更加个体化的分层，比如既往治疗方案。此外，对于HER2耐药的患者，除了小分子TKI、ADC，或可通过基因检测发现其他有潜在治疗价值的靶点。
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