编者按：对于HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗，临床决策越来越倾向做加法。主要的强化方向是延长内分泌治疗时间和联合CDK4/6抑制剂。那么当前有哪些最新相关结果的公布以及临床上该如何进行选择？第十六届上海国际乳腺癌论坛上，在余科达教授的引导下，李惠平教授、王晓稼教授、厉红元教授、廖宁教授和吴克瑾教授探讨并分享了他们的临床经验，张瑾教授和邵志敏教授参与了讨论并进行了总结。

 

余科达教授首先介绍道，HR+/HER2-乳腺癌辅助内分泌治疗的强化在近10年内被反复讨论，从大方向来看，强化方式主要为延长内分泌治疗时间和联合CDK4/6抑制剂。2021年辅助内分泌治疗的相关研究中，发表在NEJM上的ABCSG-16/SALSA和发表在Lancet Oncol上的GIM4主要针对于延长AI治疗；强化CDK4/6抑制剂结果也在不断更新，如2020年发表在JCO以及2021年在Ann Oncol再次更新的monarchE研究和2021年发表在Lancet Oncol上的PALLAS研究。

 

 

 

随后，余科达教授介绍了几项既往试验的设计思路：

 

NSABP B-42研究探索了5年内分泌治疗（单纯AI 5年或2-3年TAM续贯2-3年AI）之后延长AI 5年对比安慰剂治疗的效果；ABCSG-16 SALSA研究的人群基础仍是5年内分泌治疗（单纯AI 5年或2-3年TAM续贯2-3年AI），但对比的是延长AI 2年和延长AI 5年，这项研究最基本的前提是认定延长AI使用会更好。上述两项试验是以10年为标准探讨延长与否的获益，另外2项试验则不同。今年刚发布的GIM4 LEAD研究探索了TAM 2-3年续贯AI 2-3年对比续贯AI 5年，Dutch DATA研究（DATA研究）探索了TAM 2-3年续贯AI 3年对比续贯AI 6年。

 

 

 

GIM4研究共入组2056例患者，其中68%为pT1，55%为pN0，约一半为中低危患者。中位随访11.7年，主要研究终点为DFS，两条曲线起初重合，在5～6年开始出现差异，两组患者12年DFS率为：62% vs 67%（HR=0.78，95%CI：0.65～0.93；P=0.0064）；次要研究终点是OS，两组患者OS率为：84% vs 88%（HR=0.77，95%CI：0.60～0.98，P=0.036）。可以看出在2-3年TAM基础上延长5年AI是有显著获益的。

 

 

 

ABCSG-16研究共入组3484例患者，其中73% pT1，67% pN0，大部分为低危患者，探索5年含AI内分泌治疗基础上延长2年和延长5年AI哪一种方式获益更多。主要终点为DFS，中位随访时间为118.0个月，2年组和5年组患者的8年DFS率分别为73.6%和73.9%（HR=0.99，95%CI：0.85～1.15，P=0.90）。据此可知，即便延长随访时间也难以得出有差异的结果。不仅如此，延长5年AI对比延长2年AI骨折的发生风险显著提高，2年组患者的5年临床骨折率更低，两组分别为4.7%为6.3%，骨折风险降低35%（HR 1.35，95%CI：1.00～1.84）。

 

 

 

DATA研究和GIM4研究结果可以看出，5年AI的基础上延长2-3年AI有获益倾向，而ABCSG-16研究和IDEAL研究提示，5年AI基础上再延长5年AI这种获益是不明确的。NSABP B-42结果提示，延长AI治疗对比不使用AI是有获益的（P=0.048），但这项研究公布了多次中期分析结果，设定的具有统计学意义的P值为0.0418，所以该项研究也只是提示延长AI治疗具有获益的趋势。

 

 

上述试验结果提示延长AI使用时间有获益，延长2-3年是可行的，延长5年获益并未增高。由此，余科达教授提出了第1个问题：绝经后IDC患者在5年辅助内分泌治疗基础上，进一步延长5年AI的必选人群是哪些（不考虑毒副反应） ？ 

 

 

李惠平教授首先提出，ABCSG-16和GIM4研究的基础是TAM 2-3年续贯AI 2-3年，但临床上最多见的是5年AI之后是否选择强化。首先要明确的是，TAM 2-3年续贯AI 2-3年对比单纯5年AI是否有获益？GIM3研究就是对比了这两种治疗方案，结果显示，TAM 2年续贯AI 3年组的DFS为89.8个月，而单纯AI 5年组的DFS为88.5个月，无统计学差异。既往各项试验均提示AI治疗骨折风险高，所以临床应用需要个体化考量，对于初始内分泌治疗TAM 2-3年的患者延长AI 5年更为合适。回到问题，李惠平更倾向于高危患者延长AI 5年。另外，李惠平教授补充到解读这些试验结果的时候要格外关注入组患者的平均年龄，在临床实践中绝大多数患者为50岁左右，使用AI时很有可能处于围绝经期。

 

王晓稼教授认同李惠平教授的意见。他指出，只要患者激素受体阳性都需要使用内分泌治疗，初始内分泌治疗5年之内的方案结果相似，但是治疗5年以上则需要考虑高危因素，因为患者临床获益可能下降，毒副反应也会增加。延长与否则需明确满足哪些条件高危患者，N2及以上毫无疑问是高危，而N1的患者则需要结合其他高危因素。

 

余科达教授指出，对于该问题大部分专家认为并非所有患者都需延长5年，主要考虑高危患者，如果延长5年太过激进那么延长2-3年是否能够扩大人群，随即抛出问题2：绝经后IDC患者，在5年辅助内分泌治疗基础上，如何选择延长2-3年AI的人群（不考虑毒副反应）？

 

 

厉红元教授表示，淋巴结转移1-3枚且伴有高组织学分级，或存在脉管侵犯的患者更应该考虑延长2-3年AI治疗，因为这些特性代表着肿瘤生物学特征更为活跃。吴克瑾教授认为淋巴结转移1-3枚除高组织学分级和存在脉管侵犯外，T3及以上的患者也应该考虑延长。

 

余科达教授指出，对于延长2-3年AI治疗，大部分专家同样认为N1患者应同时具有其他高危因素，高危因素的考量主要在于组织学分级、脉管癌栓和T分期。随后，提出第3问：在缺乏前瞻性数据的情况下，对于淋巴结转移≥4枚、ER强阳性、已完成OFS联合AI 5年、绝经前的IDC患者延长治疗应该怎样选择？ 

 

 

邵志敏教授认为，对于这部分患者指南推荐转化为TAM，但依照个人的临床经验停止AI后的复发风险会增高，所以在临床上还是会推荐延长AI+OFS。因为淋巴结转移枚≥4枚是高复发风险因素，而且这些患者也已经耐受了5年AI。李惠平教授表示，实际临床会倾向延长AI，但应该个体化考虑，如若患者骨质疏松比较严重或者无法确定是否停经会建议改为TAM。

 

 

关于强化CDK4/6抑制剂的试验主要有monarchE研究和PALLAS研究，其中PALLAS试验为阴性结果。monarchE研究入组的都是高危患者，按不同临床特征可分为两组，其中，队列1入组患者根据临床病理风险因素纳入，入组患者腋窝淋巴结（ALN）阳性≥4个，或阳性腋窝淋巴结数为1～3个且至少具有以下一种高风险特征：原发性浸润性肿瘤≥5cm；队列2根据Ki67纳入，入组患者1～3枚腋窝淋巴结阳性和中心实验室检测的Ki67指数≥20%或组织学分级非3级且肿瘤大小未≥5 cm。并接受随机接受5-10年内分泌联合2年阿贝西利治疗（队列1，阿贝西利+内分泌治疗组）和5-10年内分泌治疗（队列2，单药内分泌治疗组）。

 

2020年发表在JCO上的研究结果显示，中位随访15.5个月，阿贝西利+内分泌治疗组的iDFS优于单药内分泌治疗（HR=0.747，95%CI：0.598～0.932，P=0.0096），较单独使用标准辅助内分泌治疗显著降低了25.3%的iDFS风险。两年iDFS率分别为92.2%和88.7%。2021年最新的结果显示，中位随访27个月，iDFS风险减少30%（HR=0.70，95%CI：0.59～0.82，P＜0.0001）。且各亚组iDFS获益一致。阿贝西利+内分泌治疗组对比单药内分泌治疗组：2年iDFS绝对获益2.7%（92.7% vs 90.0%），3年绝对获益5.4%（88.8% vs 83.4%）。对队列1进行亚组分析，结果显示，无论Ki67是否高表达，接受阿贝西利治疗患者均有获益。

 

 

 

 

 

基于上述背景，余科达教授提出了第4个问题：ER+/HER2-，淋巴结转移≥4枚，初始辅助内分泌治疗方案应如何选择（按是否绝经±OFS）？ 

 

 

在场讨论专家一致选择了“AI+阿贝西利”选项，李惠平教授认为，该命题符合monarchE研究入组标准，且日前美国FDA已经批准阿贝西利扩展适应症：联合内分泌疗法（他莫昔芬或芳香化酶抑制剂），辅助治疗HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌患者。阿贝西利成为首批用于该患者人群的CDK4/6抑制剂，而其他CDK4/6抑制剂的相关研究结果并不显著。

 

廖宁教授补充到，既往研究最重要的是将Ki67的意义筛检出来，2021年的最新结果显示，Ki67是预后的biomarker而不是疗效的biomarker。张瑾教授和吴克瑾教授则认为应对患者进行个体化考量。

 

随即，余科达教授提出了第5个问题：ER+/HER2-，初始辅助AI+阿贝西利的人群应该满足什么条件？ 

 

 

大部分专家认同淋巴结转移≥4枚，淋巴结转移1-3枚且组织学分级3级或T3以及淋巴结转移1-3枚且Ki67＞20%的人群可以加用阿贝西利，而廖宁教授认为淋巴结转移1-3枚且Ki67＞20%的人群是monarchE试验的队列2的入组标准，而这组人群的数据还不成熟。厉红元教授表示像廖宁教授提到的Ki67是一个重要的预后指标，虽然达不到组织学分级和T分期那样的指示作用，但Ki67高表达至少是中危患者，可以选择联合阿贝西利。

 

随后，余科达教授提出了最后一个问题：ER表达程度是您选择CDK4/6抑制剂的影响因素吗？ 

 

 

李惠平教授表示目前ER表达百分比阳性数值仍有争议，但ER阳性在10%以上就可以选择CDK4/6抑制剂。王晓稼教授认为只要选择内分泌治疗就可以加用CDK4/6抑制剂。余科达教授补充到，目前三阴性乳腺癌领域里出现了CDK4/6抑制剂使用的身影，所以对于这个问题可以期待monarchE试验亚组分析结果。

 

张瑾教授做出了初步总结，她表示上述问题很贴近临床实际，但实际治疗中要明确几个概念：1、患者是否绝经；2、基础内分泌治疗的方案；3、激素受体和Ki67的表达情况，这些概念直接影响了临床决策。4、CDK4/6抑制剂和雌激素受体的关系如何。实际上CDK4/6抑制剂是和内分泌治疗联合应用，其疗效的敏感性还要考虑内分泌治疗，所以临床应用上应该考虑激素受体的表达情况。

 

最后，邵志敏教授总结到，该环节主要是参照最新的数据指导高风险luminal型乳腺癌的后续治疗。目前luminal型乳腺癌的复发患者越来越多，luminal型乳腺癌的治疗探索可能会为三阴性乳腺癌之后的研究提供思路。