COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究将双靶（BRAF+MEK）和双免（PD-1+CTLA-4）治疗带入BRAF突变晚期黑色素瘤的一线治疗序列。选择多了以后，医生和患者又应该如何“翻牌子”？
COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究将双靶（BRAF+MEK）和双免（PD-1+CTLA-4）治疗带入BRAF突变晚期黑色素瘤的一线治疗序列。选择多了以后，医生和患者又应该如何“翻牌子”？
双靶和双免治疗总要分个先后顺序，但目前尚缺乏此类RCT研究提供的证据。今年ESMO大会更新的Ⅱ期SECOMBIT研究结果倾向于“双免序贯双靶”；2021年11月16日举行的ASCO月会（Monthly Plenary Series）公布的Ⅲ期DREAMseq研究也再次印证了这一排序。
01 DREAMseq研究结果揭晓
DREAMseq是一项多中心Ⅲ期临床试验，从2015年开始招募了265名未经治疗的BRAF V600 突变转移性黑色素瘤患者（中位年龄61岁，63%为男性）。患者按照1:1的比例随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗（NI）或达拉非尼+曲美替尼（DT）的不同顺序组合，主要终点是2年OS率。
第一步（起始治疗）
第二步（转换治疗）
中位随访27.7个月，共发生100例死亡，其中38例发生在起始使用NI的患者中，62例发生在起始使用DT的患者。结果显示相较于先DT靶向治疗患者，先NI免疫治疗的2年OS率提高了20%。
- 先NI的2年OS：72%（95%CI：62~81%）
- 先DT的2年OS：52%（95%CI：42~62%）
研究人员发现，经过10个月的治疗后，起始免疫疗法的OS获益优势逐渐明显，并显示出更长的缓解持续时间，以及更高的持续缓解率。
在数据截止时，NI起始治疗组42名接受评估的患者中有37名（88%）仍然有反应，而DT起始组37名患者中有19名（51%）仍然有反应。对于进展后二线治疗的反应，起始NI进展后，转换为DT的ORR为48%；起始DT进展后，转换为NI的ORR为30%。
在安全性方面，免疫治疗优先策略的≥3级毒性略高于靶向治疗优先策略，且免疫起始组患者发生3例治疗相关死亡（2例在NI一线阶段，1例在DT二线阶段）。
宾夕法尼亚大学大学癌症中心的Lynn Schuchter教授认为，DREAMseq的研究结果回答了我们对晚期黑色素瘤患者的护理中最重要的临床问题之一，BRAF V600突变黑色素瘤一线治疗选择联合免疫治疗的OS会更好。
DREAMseq研究PI、华盛顿特区乔治敦伦巴第综合癌症中心的Michael Atkins教授表示，尽管这项试验的重点是黑色素瘤，但它可能对其他瘤种的免疫治疗也会产生重大影响。
02 前情回顾：SECOMBIT研究
尽管COMBI-D、COLUMBUS、CheckMate 067等研究确定了双靶、双免的一线治疗地位，但尚无法直接回答靶向和免疫“谁先上场”的问题。
2019年发表于《Immunotherapy》的一项间接比较研究，将CheckMate 067/069、COMBI-d、COMBI-v、coBRIM等试验进行匹配调整，结果显示NI双免相较于DT（HR 0.64）或EB（HR 0.56）双靶的OS获益更明显。
今年ESMO大会更新的SECOMBIT研究是一项3臂Ⅱ期研究，也是首个报道双靶和双免治疗顺序的临床试验，该研究主要有以下几种模式。
结果同样显示双免治疗在先（B组）的生存获益更明显，A、B、C组的2年OS率分别为65%、73%、69%。NI在先相较于EB在先的死亡风险可降低27%（HR 0.73）。
靶向治疗的缓解率更高，A、B、C三组的ORR分别分别为82.6%、45.1%和78.3%。靶向治疗起效快，但从生存获益来看，免疫治疗似乎更持久。
除了DREAMseq、SECOMBIT研究以外，ImmunoCobiVem、EORTC EBIN等研究也在进行中，将为回答此问题提供更多证据。
参考文献
[1]Atkins M， et al "DREAMseq (Doublet， Randomized Evaluation in Advanced Melanoma Sequencing): A phase III trial -- ECOG-ACRIN EA6134" ASCO Virtual Plenary 2021; Abstract 356154.
[2]SECOMBIT: the best sequential approach with combo immunotherapy [ipilimumab (I) /nivolumab (N)] and combo target therapy [encorafenib (E)/binimetinib (B)] in patients with BRAF mutated metastatic melanoma. A phase II randomized study.ESMO 2021;Abstract LBA40
[3]Atkins MB， Tarhini A， Rael M， et al. Comparative efficacy of combination immunotherapy and targeted therapy in the treatment of BRAF-mutant advanced melanoma: a matching-adjusted indirect comparison. Immunotherapy. 2019;11(7):617-629. doi:10.2217/imt-2018-0208
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