在2021年12月7～10日举行的乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，我国学者开展的多项研究入选各类学术交流环节，来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验，将再一次登上国际舞台。本次SABCS大会期间，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目，介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，阐述相关研究的意义与价值。
编者按
在2021年12月7～10日举行的乳腺癌领域的年度压轴大戏——第44届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，我国学者开展的多项研究入选各类学术交流环节，来自中国学者、中国研究、中国患者的数据和经验，将再一次登上国际舞台。本次SABCS大会期间，《肿瘤瞭望》特别推出“瞭望SABCS·中国研究者说”栏目，介绍相关研究成果。并将邀请部分中国研究者，通过小视频与大家“亲切会面”，阐述相关研究的意义与价值。
在本次SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春、张剑教授团队在壁报环节中报告了一种名为DZD1516的新型小分子TKI具有良好的血脑屏障穿透性，在临床前和临床研究中展现了良好的安全性和药动学数据（摘要号：P2-13-43）。本期“瞭望SABCS·中国研究者说”特邀张剑教授介绍和点评该研究如下。
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师
肿瘤内科行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、
上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
● Preclinical and early clinical safety and pharmacokinetics data of DZD1516， an BBB-penetrant selective HER2 inhibitor for the treatment of HER2 positive metastatic breast cancer
● 用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一种可穿过血脑屏障（BBB）的选择性HER2抑制剂DZD1516的临床前和早期临床安全性及药代动力学数据
研究简介
背景：HER2阳性（HER2+）转移性乳腺癌（MBC）患者发生中枢神经系统（CNS）转移的风险较高，与不良预后相关。DZD1516是一种可逆的选择性HER2激酶抑制剂，具有完全的血脑屏障（BBB）穿透能力。该化合物目前正处于HER2+MBC患者的1期临床开发阶段（NCT04509596）。在此，我们报告了DZD1516的临床前和正在进行的临床研究中的初步安全性和药代动力学（PK）数据。
方法：在一组表达HER2或野生型EGFR的细胞系中评估DZD1516的细胞活性，包括PHR2调节和抗增殖。通过测量未结合的脑-血浆分配比（Kpuu，brain）和未结合的脑脊液-血浆分配比（Kpuu，CSF），评估DZD1516在大鼠和猴子体内穿过BBB的能力。在多种异种移植小鼠模型（包括皮下、脑转移BM和软脑膜转移LM模型）中评估DZD1516单独或与其他抗癌药物联合的体内抗肿瘤活性，还研究了PK与药效学（PD）的相关性。1期临床研究包括DZD1516单药治疗剂量递增以及与其他抗癌药物联合使用。
结果：DZD1516对PHR2有抑制作用，IC50为4.4nm。在表达HER2的细胞中pHER2和表达野生型EGFR的细胞中pEGFR之间显示出300倍以上的选择性。DZD1516的GI50约为20 nM，可有效抑制HER2+肿瘤细胞增殖。在体内，DZD1516在BT474皮下、BM和LM异种移植模型中诱导肿瘤深度消退。血浆DZD1516浓度与肿瘤组织中PHR2抑制呈正相关。测定大鼠和猴的Kpuu，CSF分别为0.76和1.4。
截至2021年6月15日，有8名美国和中国HER2+MBC患者口服DZD1516 25毫克、50毫克和100毫克，每天两次。表1总结了患者人口统计数据。所有患者均接受过抗HER2抗体和化疗治疗。大多数患者（75%）也曾接受过抗HER2小分子治疗。DZD1516在试验剂量下耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。表2中总结了安全数据。DZD1516的药物暴露量呈剂量比例增加，单次和重复给药的半衰期分别为大约为14.5-19.5小时和1.68～2.46倍累积。在BM患者中，DZD1516及其活性代谢物DZ2678的Kpuu，CSF分别约为1.82和0.78。患者入组正在进行中。最新数据将在会议上公布。
表1. 入组患者人口统计学特征
表2. 患者安全性总结
结论：临床前和初步临床数据表明，DZD1516是一种完全BBB透过的HER2抑制剂，具有良好的安全性。正在对其安全性和有效性进行进一步的临床评估。
研究者说
这项研究介绍的是一种特殊的TKI类药物——DZD1516，它是一种可逆的选择性HER2激酶抑制剂，具有完全的血脑屏障（BBB）穿透能力。该创新药物的研发采用的是中美双报审评。在临床前研究中，我们可以看到DZD1516在大鼠和猴身上的Kpuu，CSF分别为0.76和1.4。我们特别关心的是，DZD1516在人体身上的Kpuu，CSF为1.82，其代谢产物DZ2678的Kpuu，CSF为0.78，这表明DZD1516是可以很好地透过血脑屏障并发挥疗效，将为临床治疗HER2阳性脑转移患者提供更多的契机。
在剂量爬坡试验中，我们采用了25毫克、50毫克、100毫克bid的爬坡方式，我们发现重复给药后的暴露剂量是单剂给药的2.46倍左右，患者的整体安全性是可控的。虽然整体上约有87.5%的患者发生治疗相关AE，但大多数可控。对于头痛等常见的毒副反应，在经过一段时间以后也会得到缓解。
本研究展示了DD1516独特的药物特性，尤其是其完全穿透血脑屏障这一独特的亮点。我们也非常期待经过安全性评估以后，再往Ⅱ期或者关键研究推进，能看到更多的脑转移患者的获益。相信未来DD1516会在HER2阳性脑转移患者的治疗中占有一席之地。
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