前言：CheckMate-227及CheakMate-9LA研究奠定了纳武单抗与伊匹木单抗联合或在此基础上联合短疗程化疗在突变阴性NSCLC患者的一线治疗地位。但是，后续很多针对这两个靶点的研究并未能重复出上述研究结果。近期，JTO杂志公布了II期BR34的研究数据，结果显示，另外两款针对PD-L1和CTLA-4的免疫检查点抑制剂——度伐利尤单抗联合Tremelimumab并进一步联合化疗组成的四药联合治疗方案，未能给患者带来获益。

 

 

 

研究背景：免疫检查点抑制剂为驱基因阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗带来新的选择。PD-L1≥50%患者可接受单药免疫治疗，而联合化疗则可以给全人群带来相应获益。纳武利尤单抗是一款针对PD-1的免疫检查点抑制剂，联合伊匹木单抗可以给PD-L1≥1%的患者带来相应生存获益，如联合化疗，则获得全人群适应症。近期一项研究发现，帕博利珠单抗联合伊匹木单抗未能给PD-L1≥50%的患者带来OS及PFS获益，而毒性更高。因此，如何选择最佳治疗方案并降低毒性反应是具有挑战性的问题。度伐利尤单抗是一款针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，Tremelimumab是一款针对CTLA-4的免疫检查点抑制剂，在MISTIC研究中，与化疗相比，两者联合并未改善患者生存获益，既往研究发现，两款药物与化疗可安全联合，ORR达到51%。

 

本研究旨在比较对于NSCLC患者，在度伐利尤单抗和Tremelimumab基础上进一步联合化疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项多中心临床研究，共在加拿大和澳大利亚的44家研究中心进行，纳入IV期NSCLC患者，PS评分0~1分，既往未接受过系统治疗，患者不能携带EGFR及ALK基因融合且无活动性免疫系统疾病。符合入组标准的患者按照1:1的比例分为四药联合组(度伐利尤单抗1500mg联合Tremelimumab 75mg联合含铂双药化疗，每3周一次，4周期后给予度伐利尤单抗联合培美曲塞维持治疗)或相同方式的双免疫治疗(4周期后给予度伐利尤单抗单药治疗)。研究基于组织病理类型、疾病分期(IVa或IVb)吸烟状态进行分层。患者疾病进展后，允许继续接受治疗。本研究主要终点为OS，次要研究终点为PFS。研究第6周、12周进行疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

 

本研究预设的探索性终点是基于PD-L1的不同表达水平及TMB水平，探索获益人群。

 

研究结果：从2017年2月至2018年11月，共计301例患者入组。接受四药治疗及双免疫治疗的患者分别入组151例和150例患者，两组患者基线特点均衡可比。两组中位治疗持续时间分别为7.4个月和3.3个月。疾病进展后，两组分别有50例和77例人群接受后续抗肿瘤治疗。数据分析时，分别有37例和27例患者在组治疗，至2019年12月，全组患者中位随访时间为16.6个月，两组分别有51%和53%的患者出现死亡事件。

 

中位OS分别为16.6个月和14.1个月，HR=0.88，P=0.46，1年OS率分别为59%和55%，亚组分析未发现获益人群。

 

 

两组的PFS

 

数据分析时，两组分别有72%和85%的患者出现疾病进展或死亡。中位PFS分别为7.7个月和3.2个月，HR=0.67，两组ORR分别为42.4%和29.3%。基于PD-L1及TMB水平并未发现客观响应率存在区别。

 

 

两组的OS

 

在探索性分析中，两组分别有261例和236例患者有PD-L1表达水平及TMB表达水平数据，分别以1% 、25%和50%作为截断值，均未发现化疗可影响患者OS获益，而TMB以20 mut/Mb作为截断值，也未发现血液TMB水平与患者获益有关。

 

安全性：两组3度及以上不良反应发生率分别为82%和70.5%，并分别有5例及3例患者出现死亡事件。

 

 

两组的安全性数据

 

研究结论：度伐利尤单抗联合Tremelimumab基础上进一步联合化疗，并未给突变阴性的晚期NSCLC患者的一线治疗带来生存获益。

 

 

PD-1/PD-L1和CTLA-4是较早发现的免疫检查点抑制剂，针对两个靶点的药物研发也一直处于前列。理论上，CTLA-4的阻断可进一步激活T细胞功能，并与PD-1/PD-L1具有协同作用。但是，一系列的临床试验中，可怜的数据却给了临床当头一棒。

 

CheckMate-227研究率先进行了这一治疗策略的探索。研究中，纳武单抗联合伊匹木单抗可以给PD-L1≥1%的患者带来相应的生存获益。两组中位OS分别为17.1个月和14.9个月，HR=0.76，更新后的数据显示，经过中位54.8个月的随访后，两组4年OS率分别为29%和18%。基于这一研究结果，FDA批准了这一组合在PD-L1≥1%的患者中的应用。

 

 

纳武单抗联合伊匹木单抗在PD-L1≥1%患者的OS数据

 

由于在CheckMate-227研究中，双免疫治疗在早期的疗效并未展示，因此，在此基础上衍生出来的CheckMate-9LA研究则探索了双免疫基础上进一步联合2周期化疗的疗效及安全性。CheckMate-9LA研究中，符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为纳武单抗联合伊匹木单抗并进一步联合两周期化疗(联合治疗组)或单独化疗(单纯化疗组)，研究纳入719例患者，中位OS分别为14.1个月和10.7个月，HR=0.69，HR=0.66，12个月OS率分别为63%和47%。两组中位PFS分别为6.8个月和5.0个月，HR=0.70。两组ORR分别为37.7%和25.1%。PD-L1＜1%的患者，两组中位OS分别为16.8个月和9.8个月，HR=0.62；PD-L1≥1%的患者，两组的中位OS分别为15.8个月和10.9个月，HR=0.64。基于此结果，FDA同样批准了这一治疗模式的应用。

 

让人始料未及的是，这两种药物竟然成了目前唯一被批准的联合策略，后续类似的临床研究均因阴性结果而未被获批。

 

 

CheckMate-9LA研究的OS数据

 

虽然这一模式在一线治疗获得阳性结果，但是在后线治疗领域，却以失败告终。今年，JAMA Oncology杂志发表了Lung-MAP S1400I这一III期临床研究的结果。符合入组标准的患者按照1:1的比例随机分为纳武单抗联合伊匹木单抗或纳武单抗单药治疗，研究同样被提前终止。联合治疗组和单药治疗组分别入组125例和127例患者，联合治疗组和单药治疗组的中位OS分别为10.0个月和11.0个月，HR=0.87，P=0.34。1年OS率分别为45%和44%，两年OS率分别为28%和22%，两组中位PFS分别为3.8个月和2.9个月，HR=0.80，P=0.09，1年PFS率分别为17%和10%，2年PFS率分别为12%和5%，两组ORR分别为18%和17%，一线的成功并未带来二线的获益。

 

 

O+Y组合后线治疗NSCLC患者

 

KeyNote-598研究：探索了帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相较于帕博利珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC患者的疗效及安全性。与CheckMate-227研究相比，该研究更加保守，因为该研究仅仅入组PD-L1≥50%的患者，但也遭遇了滑铁卢。这项III期临床研究共纳入568例患者，研究在中期分析时，因联合治疗未能带来获益而被提前关闭。数据显示，两组中位OS分别为21.4个月和21.9个月，HR=1.08，双免疫治疗甚至有更差的趋势；中位PFS分别为8.2个月和8.4个月，HR=1.06，两组3度及以上不良反应发生率分别为62.4%和50.2%。

 

 

KeyNote-598研究的OS数据

 

虽然K药与伊匹木单抗的联合未能获得成功，但是，K药与另外一款CTLA-4抑制剂——MK1308(Quavonlimab)的联合，展示了一定的抗肿瘤活性。I期研究结果发表于Annals of Oncology杂志。研究基于给药剂量及给药周期进行了不同的组合：队列A：Quavonlimab 25 mg Q3W、队列B：Quavonlimab 25 mg Q6W、 队列C：Quavonlimab 75 mg Q6W及队列E：Quavonlimab 75 mg Q3W，并同期联合标准剂量的K药治疗。研究的主要终点是确定后续的推荐给药剂量，次要终点是ORR。最终，A、B、C、E对队列分别纳入40例、40例、40例和14例患者，研究未出现最大耐受剂量。4个对队列中，分别有35%、30%、35%和57.1%的患者出现3度及以上治疗相关的不良反应，ORR分别为40%、37.5%、27.5%和35.7%。

 

 

Quavonlimab联合1308的I期研究数据

 

Durvalumab联合Tremelimumab：这两款药物的组合可以说是谨慎的探索、周密的设计，但是结果却不如人意。早在2016年，Durvalumab联合Tremelimumab的I期研究数据就发表于Lancet Oncology杂志。作为I期剂量探索性研究，纳入102例患者，PD-L1表达阴性和阳性的患者，ORR分别为22%和29%，后续推荐给药剂量为Durvalumab 20mg/kg，每4周一次联合Tremelimumab 1mg/kg。基于前期的数据，两项前瞻性大型III期临床研究——NEPTUNE研究和MYSTIC研究正式开启，希望用双免疫组合开启突变阴性患者一线的免化疗的治疗策略。这两个研究设计基本一致，但是，在进行人群筛选的时候，分别基于PD-L1及TMB水平进行患者选择。

 

NEPTUNE研究主要研究终点是TMB每兆碱基突变≥20(mut/Mb)患者的OS，尽管其cut-off值已经设定的非常高，但结果仍然为阴性(未检索到公开发表的论文)；MYSTIC研究则基于PD-L1水平进行患者筛选。研究的主要终点为PD-L1≥25%的患者中，双免疫vs. 化疗的PFS、OS及单免疫vs. 化疗的OS。研究发现，双免疫治疗在数值上甚至更差，两组的中位PFS分别为3.9个月和5.4个月，中位OS分别为11.9个月和12.9个月。但是从长期获益来看，双免疫治疗组略有优势，两组12个月的PFS率分别为25.8%和14.3%，24个月的OS率分别为35.4%和22.7%。

 

 

MYSTIC研究中，双免疫 vs. 化疗的PFS及OS

 

这一治疗策略不仅在一线治疗未能取得成功，在后线治疗同样折戟沉沙。2020年6月，Annals of Oncology杂志公布了ARCTIC研究结果。该研究旨在探索既往多线治疗的晚期NSCLC患者接受免疫治疗的疗效及安全性。数据发现，双免疫治疗组较标准治疗并未改善OS，两组OS分别为11.5个月和8.7个月(HR=0.80， 95% CI， 0.61-1.05，P=0.109)。双免疫治疗较标准治疗并未显著改善PFS，两组PFS均为3.5个月(HR=0.77，95%CI， 0.59-1.01， P=0.056)。

 

 

后线Durvalumab联合Tremelimumab vs. 化疗的PFS及OS

 

 

从现有的循证医学证据看，PD-1/PD-L1联合CTLA-4的双免疫联合治疗似乎并未如想象的可以发挥良好的协同作用，多数研究并不支持这策略在一线或后线的应用。目前，基于不同免疫检查点抑制剂的联合治疗策略仍然有望为突变阴性的患者带来更好的治疗选择。近期，阿替利珠单抗联合针对TIGIT的抑制剂在PD-L1≥50%的患者中展示了良好的PFS及OS的获益。只是，当我们选择新的靶点进行联合时候，仍然单纯基于PD-L1进行患者筛选是否合理呢？期待后续的研究能够解答这个问题。