在这次SABCS大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春、张剑教授团队在壁报环节中报告了一项HER2双特异抗体KN026治疗HER2阳性转移性乳腺癌的的Ⅰ期研究（摘要号：P2-13-10）。本期“瞭望SABCS·中国研究者说”特邀张剑教授介绍和点评该研究如下。

 

 

张剑 教授

 

复旦大学附属肿瘤医院主任医师

 

肿瘤内科行政副主任 / 一期病房医疗主任

 

上海市“医苑新星”杰青人才获得者

 

长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人

 

上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委

 

中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委

 

国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委

 

乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主委

 

上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主委

 

CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委

 

CSCO青年专家委员会常委 

 

CSCO乳腺癌专家委员会委员

 

国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员

 

《Diseases ＆ Research》副主编

 

《Translational Breast Cancer Research》、《Gland Surgery》编委

 

第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）

 

荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、

 

上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖

 

● First-in-human HER2-targeted bispecific antibody KN026 for the treatment of patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Results from a phase I study

 

● 用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的HER2靶向双特异性抗体KN026：首次人体试验Ⅰ期研究结果

 

 

目的：KN026是一种新型双特异性抗体，可同时结合两个不同的HER2表位。这项第一次人体Ⅰ期研究评估了单药KN026用于HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）患者的安全性/耐受性、药代动力学（PK）、初步疗效和潜在预测性生物标志物活性。

 

方法：入组人群为既往抗HER2治疗失败的HER2阳性MBC患者，给予静脉注射KN026单药治疗，剂量为5 mg/kg（QW）、10 mg/kg（QW）、20 mg/kg（Q2W）或30 mg/kg（Q3W）。剂量递增遵循“3+3”剂量递增规则，随后进行剂量扩展。研究的主要终点是评估安全性并确定2期推荐剂量（RP2D）。

 

结果：研究共入组63例患者，既往系统治疗中位线数为3，既往HER2靶向治疗中位线数为2。治疗耐受性良好，未观察到剂量限制毒性（DLT）。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为发热（23.8%）、腹泻（22.2%）、AST升高（22.2%）、ALT升高（22.2%）。4例患者报告了3级TRAEs。药代动力学分析表明，KN026暴露呈剂量依赖性，多次剂量后的最终消除半衰期为146~282小时。暴露反应分析结果支持选择20 mg/kg Q2W或30 mg/kg Q3W作为RP2D，其相应的客观缓解率（ORR）分别为32.1%和24.1%，疾病控制率分别为60.7%和82.8%，中位无进展生存期（PFS）分别为5.5个月和7.4个月。治疗结束时，3.2%（2/63）的患者检测到抗药物抗体（ADAs）。细胞系数据显示HER2和CDK12的共扩增与KN026的疗效相关。对20例HER2扩增患者的转化研究进一步证实，CDK12的共扩增（与未共扩增相比）是预测KN026更好疗效的潜在生物标记物（ORR为50% vs 0%，PFS为8.2 vs 2.7个月，P值分别为0.05和0.04）。

 

结论：KN026是一种HER2双特异性抗体，具有良好的耐受性，在HER2阳性乳腺癌患者中具有良好的安全性和抗肿瘤活性。HER2/CDK12的共扩增可确定从KN026中获益更多的患者。

 

 

KN026是一种双功能特异性抗体，可以同时针对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗靶向的两种结构域（DomainⅡ和DomainⅣ），一个双功能抗体完成了两个功能。在我们开展的这项临床早期研究当中，是按照3+3爬坡模式进行的，主要是为了确定5 mg/kg（QW）、10 mg/kg（QW）、20 mg/kg（Q2W）或30 mg/kg（Q3W）哪种用药模式是最佳二期推荐剂量。

 

在进行纳入的63例患者研究当中，我们会发现KN026暴露呈剂量依赖性，其消除半衰期为146~282小时，暴露反应分析结果支持20 mg/kg Q2W或30 mg/kg Q3W作为RP2D，其相应的ORR分别为32.1%和24.1%，疾病控制率分别为60.7%和82.8%，中位PFS分别为5.5个月和7.4个月，这样的疗效是非常可观的。在不良反应方面，KN026的主要毒副反应包括发热、腹泻、肝酶升高，仅有少数（4例）患者发生3级TRAE，且很快得到恢复。

 

这项研究我们大概可以得到以下结论。一是确定了KN026是一种非常有前景的双功能抗体疗法，即使在多线治疗的情况下也可获得较好的ORR和DCR。二是确定了可以用于指导治疗的潜在标志物，在转化性研究中发现，HER2和CDK12的共扩增与KN026的疗效相关，存在与不存在共扩增的ORR分别为50%和0%，差异还是非常明显的；在细胞系转化研究中也得到相似结果，这表明HER2和CDK12共扩增可以作为判断KN026治疗效果的标志物，可以作为未来开展相关研究的分层因素进行研究设计。