编者按：HER2靶向治疗的出现，显著改善了乳腺癌和胃癌患者的生存。T-DXd（DS-8201）作为新型ADC药物，在晚期乳腺癌和胃癌患者中显示了良好的治疗效果，并在多个国家被批准用于晚期HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。但在NSCLC中，由于HER2蛋白表达或HER2扩增较为罕见等因素制约，HER2靶向治疗未得到获批。在DESTINY-Lung01研究中，研究者用T-DXd治疗HER2突变NSCLC取得了较好的疗效和安全性，相关结果日前公布于NEJM。

 

大多数非小细胞肺癌（NSCLC）是由致癌基因突变引起的，近年来靶向治疗的发展有助于显著降低NSCLC的死亡率。人类表皮生长因子受体2（HER2，也称为 ERBB2）的基因突变导致大约3%的鳞状NSCLC，并且与女性、无吸烟史、预后不良以及没有HER2突变或其他突变的NSCLC患者相比，HER2基因突变的NSCLC患者脑转移的发生率更高。

 

尽管HER2靶向治疗已经改变了乳腺癌和胃癌患者的治疗方式，但HER2靶向治疗尚未被批准用于NSCLC患者。因此，HER2突变的NSCLC患者目前采用的是标准化疗或免疫治疗的方案，但其作为二线治疗的疗效有限。此外，这些人群对免疫检查点抑制剂的治疗反应结果有限且多样，有7%～27%的患者对治疗有客观缓解。

 

既往研究中，HER2抗体曲妥珠单抗联合化疗的临床试验显示，NSCLC患者的治疗结果令人失望，部分原因是难以确定精确的分子标准以选择HER2靶向药物治疗的患者。并且与乳腺癌和胃癌相比，NSCLC中HER2蛋白表达或HER2扩增较为罕见。其他针对HER2突变的NSCLC研究已经产生了相关结果，但目前的结果并不一致。

 

T-DXd（DS-8201）是一种抗体偶联药物（ADC），基于其关键性研究的数据结果，T-DXd（DS-8201）已在全球多个国家获得批准，用于转移性HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的治疗。NCT02564900研究首次在人体内进行的研究结果显示，11例HER2突变的NSCLC患者具有初步的抗肿瘤活性，72.7%的患者出现了明确的客观缓解（95%CI：39.0～94.0）。转化研究表明，无论HER2蛋白表达如何，HER2突变的NSCLC都可能优先内化HER2受体ADC药物，并克服对其他HER2 靶向药物的耐药性，这支持了T-DXd用于该人群治疗的进一步开发。 

 

DESTINY-Lung01是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，在北美、日本和欧洲的21个地区开展，以评估T-DXd对HER2过表达或HER2-的NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者必须为患有不可切除或转移性鳞状NSCLC的成人，其疾病在标准治疗期间复发或对标准治疗无效，至少有一个可测量病变（根据RECIST v. 1.1）并且ECOG评分为0或1分。主要终点是根据RECIST v. 1.1，独立中心评审确定的客观缓解。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制（定义为完全缓解、部分缓解或6周时疾病稳定且无进展）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。探索性终点包括反应时间和反应的潜在生物标记物。

 

2018年5月30日～2020年7月21日，该研究共纳入了91例HER2突变NSCLC患者，并使用T-DXd进行治疗。入组患者之前接受癌症治疗的中位数为2（范围：0～7）。共有95%的患者曾接受过以铂为基础的治疗，66%的患者接受过PD-1或PD-L1的治疗。患者的其他人口统计学和临床特征见表1。截至2021年5月3日，中位治疗时间为6.9个月（范围：0.7～26.4），15名患者（16%）正在进行治疗。中位随访时间为13.1个月（范围：0.7～29.1）。

 

表1. 患者的基线人口统计学和临床特征

 

 

在91例接受治疗的患者中，50例（55%；95%CI：44～65）经证实获得客观缓解。1例患者（1%）获得了经证实的完全缓解，49例患者（54%）获得了证实的部分缓解（表2）。大多数患者（95%CI：85～97）疾病得到控制，肿瘤体积减小（图1A）。在既往接受多种癌症治疗（包括免疫治疗）的患者和基线有中枢神经系统（CNS）转移的患者中也观察到应答。肿瘤大小随时间的变化如图1B所示。在33例中枢神经系统转移的患者中，14例曾接受过脑部放疗，19例未接受过放疗。在这些患者中，分别有8例和10例患者达到部分缓解。

 

表2. 经独立中心评估的患者对T-DXd治疗的反应

 

图1. 抗肿瘤活性

 

患者的中位PFS为8.2个月（95% CI：6.0～11.9），中位OS为17.8个月（95% CI：13.8～22.1）（表2和图2）。截至数据截止时，共有47例患者（52%）发生死亡，其他患者继续接受生存情况的随访。在33例CNS转移患者中，中位PFS为7.1个月（95% CI：5.5～9.8），中位OS为13.8个月（95% CI：9.8～20.9）。

 

图2. 患者PFS和OS的Kaplan-Meier分析

 

 

接受治疗的91例患者都至少发生了1起不良事件，88例患者中（97%）至少发生了1起研究者报告的与T-DXd相关的不良事件。≥20%患者的发生的不良事件大多数为1级或2级；常见不良事件包括胃肠道和血液系统鼻梁反应，食欲下降和脱发。42例患者（46%）发生了3级或以上的药物相关不良事件。最常见的3级或以上的药物相关不良事件包括中性粒细胞减少症（19%）和贫血（10%）（表3）。

 

表3. 研究人群（91例患者）中最常见的研究者报告的药物相关不良事件

 

 

13例患者发生了5级（致死性）不良事件，其中2起被认为与药物相关（表3）。18例患者（20%）发生了与药物相关的严重不良事件。23例患者（25%）因研究者报告的药物相关不良事件而停止治疗；事件包括12例患者（13%）发生的肺炎和5例患者（5%）发生的间质性肺疾病。共有31例患者（34%）发生了导致减量的药物相关不良事件；其中最常见的事件包括恶心（10例患者）和疲劳（8例患者）。药物相关不良事件导致29例患者（32%）中断用药，最常见的包括中性粒细胞计数减少（13例患者）和肺炎（5例患者）。除上述研究者报告的不良事件外，24例患者（26%）发生了药物相关的间质性肺疾病，3例为1级，15例为2级，4例为3级，2例为5级。

 

 

所有入组的91例肿瘤患者均有当地报告的HER2突变。大多数HER2突变是20外显子插入（86%）。其他不太常见的HER2突变是激酶结构域第19或20外显子或细胞外结构域第8外显子的单核苷酸变异。分别有53例和45例患者的肿瘤组织可用于评估HER2蛋白表达和基因扩增状态。53例患者中有44例检测到任何HER2蛋白表达（即免疫组化评分为1+至3+），而9例患者HER2表达未检测到。45例患者中有2例发现HER2扩增。在三个外显子位置的不同HER2突变亚型患者，以及HER2无表达或HER2扩增检测阴性的患者中观察到治疗反应（图1）。

 

 

在这项Ⅱ期研究中，T-DXd在91例HER2突变的NSCLC患者中显示了持久的抗癌活性：55%的患者出现了确认的客观缓解，中位缓解持续时间为9.3个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月。这些结果支持了T-DXd在HER2突变的NSCLC患者中治疗的临床获益，目前尚无靶向药物获得批准。

 

既往在HER2突变NSCLC患者中评估了两种不同类型的药物：HER2酪氨酸激酶抑制剂和HER2抗体或ADC药物。HER2酪氨酸激酶抑制剂早期临床试验没有显示出足够的临床活性。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗使HER2突变型NSCLC患者达到了21%的缓解率；对T-DM1开展的Ⅱ期试验表明，患者的缓解率为44%，这表明ADC对HER2突变型NSCLC患者具有临床活性。这些数据提示，我们可以将NSCLC中的HER2突变作为靶点，实现抗肿瘤效应。本研究的结果为T-DXd在该人群中的持久抗肿瘤活性提供了证据。

 

本研究在不同亚组中观察到了一致的疗效，包括既往接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者和CNS转移患者（CNS转移在该人群中尤为普遍）。总体而言，T-Dxd用于HER2突变型NSCLC患者的安全性与既往研究报道的情况一致。因本研究未设立对照组，因此，有必要开展进一步临床研究。

 

参考文献：Li， Bob T et al. “Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386，3 (2022): 241-251. doi:10.1056/NEJMoa2112431