国家癌症中心数据^[1]显示，原发性肝癌是我国年发病人数排名第四位、死亡率排名第二位的常见恶性肿瘤。手术切除是早中期肝癌获得根治的主要途径，但由于我国超过60%的肝癌患者初诊即为中晚期^[2]，不适合接受根治性手术切除，因而总体生存率较差。随着诊疗的发展，肝癌转化治疗为更多患者带来了转机。转化治疗指：中晚期/肿瘤不可根治性切除的患者，经过前期的治疗使肿瘤得到缩小或降期，从而获得根治性切除的机会，使患者生命得到进一步的延长，甚至可以达到根治的效果。

 

在系统治疗药物选择相对有限的时代，局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）是肝癌转化治疗主要手段，其后肝动脉灌注化疗（HAIC）、选择性内放疗术（SIRT）、放疗等局部治疗方式迅速发展，在降期及转化治疗方面有一定应用。近年来肝癌系统治疗不断取得突破，REFLECT研究^[3]显示，对于晚期肝癌患者，仑伐替尼客观缓解率（ORR）达到40.6% （mRECIST， IIR）；Keynote524研究^[4]中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗ORR为46%（mRECIST， IIR），其中73%的病人获得长期缓解（缓解时间≥6个月），较高的ORR为转化治疗提供了可能。《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》^[5]进一步规范指出，从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除外基础肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。基于中国学者今年在转化治疗方面的推动和证据完善，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》^[6]首次将转化治疗纳入标准化临床路径，标志着肝癌转化治疗从理论构建真正走向诊疗规范之路。

 

在靶向、免疫治疗百花齐放的时代，以仑伐替尼为代表的单药或联合治疗在肝癌转化治疗领域展开了诸多探索，表明了仑伐替尼+PD-1实现转化切除的可行性，但是在靶向+免疫转化治疗的患者中，手术切除的安全性及对患者生存的影响尚无较为详细的研究报道。在樊嘉院士、周俭教授的的指导下，复旦大学附属中山医院肝外科孙惠川教授近两年在此方面取得重要突破，为肝癌靶向+免疫转化治疗的发展奠定了基础。

 

2021年，中山医院一项TKI+PD-1单抗实现初诊不可切除的肝细胞癌（HCC）降期切除的研究[7]发表于《Liver Cancer》。对入组的63例不可切除HCC患者予以仑伐替尼等TKI+PD-1单抗治疗，根据RECIST v1.1标准每2个月对肿瘤进行影像评估以判断是否可以切除。切除标准为①有足够的余肝、肝功能支持R0切除；②病灶评估为部分缓解（PR）或稳定（SD）并维持2个月以上；③无严重的、持续的不良反应；④无肝切除手术禁忌。最终10例（15.9%）患者在中位3.2个月（2.4-8.3个月）实现R0切除。该研究是截至发稿时关于TKI+PD-1单抗实现HCC转化治疗的最大规模研究，提示仑伐替尼等TKI+PD-1单抗是不可切除HCC患者转为可切除的有效转化治疗手段。

 

图1：孙惠川教授、沈英皓副教授等发表文章

 

在此基础上，中山医院孙惠川教授、沈英皓副教授进一步探索HCC患者在仑伐替尼+PD-1转化治疗后手术对比直接手术疗效与安全性的研究^[8]于2022年5月在线发表于《Annals Of Surgery OPEN》。该研究在复旦大学附属中山医院前瞻性研究设计数据中检索了2018年1月-2021年8月期间使用仑伐替尼+PD-1单抗后手术切除的肝癌患者49例（PSTH组：数术前系统治疗继以肝切除术组），通过倾向评分匹配（PSM）同一期时期直接行肝切除术（UH组：肝切除术组）患者98例，进而分析两组患者在术中及术后早期的病程差异。

 

图2：PSTH组基线特征*

 

（* PSTH组与UH组PSM补充表格详见http://links.lww.com/AOSO/A120. 两组基线无显著差异）

 

该研究结果显示，根据Clavien-Dindo标准，PSTH组相较于UH组术后30天主要并发症发生率无显著差异（PSTH组 vs UH组 36.7% vs 23.5%， P=0.203）；PSTH组与UH组90天死亡率为1/49 vs 0/98，P=0.333，唯一一例死亡患者于术后2.4个月死亡，其原因可能是多器官的免疫反应。总体而言，转化治疗后的肝切除与直接肝切除的病人，在术后主要并发症的发生率无明显差异；在完善的术前评估基础上，仑伐替尼+PD-1转化治疗后手术切除是一种安全有效的治疗方案。

 

图3：PSTH组 vs UH组结果

 

该研究还注意到，PSTH组患者术中出血量及输血需求高于UH组，提示在术前建议对接受过转化治疗患者进行更仔细的评估并制定周密的手术方案，并需要在手术中更为精细地操作，以保证手术安全。此外，PSTH组较UH组的术后短期肝功能损伤相对更高，但均为较轻微、短暂且不需要特别处理的。根据樊嘉院士牵头制定的《肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）》^[5]，建议仑伐替尼+PD-1转化治疗患者应在术前停止PD-1单抗治疗2~4周以上，停止仑伐替尼治疗1~2周以上；并且需要密切观察患者术后肝功能指标，尤其是转氨酶的变化，尽早发现可能的严重肝功能损害，及时处理。

 

总体而言，对于初始不可根治性切除的肝癌患者，已有多种转化治疗手段可以帮助患者实现降期切除。随着靶向、免疫治疗的发展，仑伐替尼+PD-1已成为一种安全、有效的系统转化治疗方案。在系统转化治疗后，需要做好术前精准评估、术中仔细操作、术后密切观察，为肝癌患者谋求更多获益，争取更多治愈。

 

 

孙惠川  教授

 

复旦大学肝癌研究所副所长

 

复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任

 

中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员，青委会主任委员

 

中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员

 

中国微循环学会肝脏微循环专业委员会 副主任委员

 

中国医师协会肝癌专业委员会常委

 

中国医师协会肝脏外科学组秘书

 

上海市肿瘤靶分子学会副主任委员

 

上海市优秀学术带头人、上海市领军人才

 

国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019、《原发性肝癌诊疗指南》2022版撰写专家委员会秘书长

 

参考文献

 

[1] Rongshou Zheng， et al. Cancer incidence and mortality in China， 2016， Journal of the National Cancer Center， Volume 2， Issue 1， 2022， Pages 1-9.

 

[2] Park JW， et al: Global patterns of hepatocellular carcinoma management from diagnosis to death: the BRIDGE Study. Liver Int 35:2155-66， 2015

 

[3] Kudo M， Finn RS， Qin S， et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.

 

[4] Finn RS， Ikeda M， Zhu AX， et al. Phase Ib Study of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020;38(26):2960-2970.

 

[5] 中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组. 肝癌转化治疗中国专家共识（2021版)[J]. 中华消化外科杂志， 2021， 20(6): 600-616.

 

[6] 中华医学会肿瘤学分会， 中国抗癌协会肝癌专业委员会， 中华医学会超声医学分会， 等. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）. 中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.

 

[7] Zhu XD， Huang C， Shen YH， et al. Downstaging and Resection of Initially Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Tyrosine Kinase Inhibitor and Anti-PD-1 Antibody Combinations. Liver Cancer. 2021;10(4):320-329.

 

[8] Ying-Hao Shen， et al. The Safety Profile of Hepatectomy Following  Preoperative Systemic Therapy with Lenvatinib  Plus Anti-PD-1 Antibodies Versus Hepatectomy Alone in Patients With Hepatocellular Carcinom. Annals of Surgery Open: June 2022- Volume 3 - Issue 2 - p e163 . doi: 10.1097/AS9.0000000000000163