近年来，细胞免疫疗法的发展呈井喷态势，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等细胞疗法在血液肿瘤取得巨大突破后，开始转向实体瘤的“战场”。肉瘤患者的预后较差，晚期系统治疗十分有限，一线化疗后的选择更是捉襟见肘。2022年ASCO大会报道了数项晚期肉瘤的细胞疗法研究。《肿瘤瞭望》特邀 北京积水潭医院牛晓辉教授、北京大学肿瘤医院斯璐教授介绍和点评如下。
编者按：近年来，细胞免疫疗法的发展呈井喷态势，CAR-T、TCR-T、TILs、NK等细胞疗法在血液肿瘤取得巨大突破后，开始转向实体瘤的“战场”。肉瘤患者的预后较差，晚期系统治疗十分有限，一线化疗后的选择更是捉襟见肘。2022年ASCO大会报道了数项晚期肉瘤的细胞疗法研究。《肿瘤瞭望》特邀北京积水潭医院牛晓辉教授、北京大学肿瘤医院斯璐教授介绍和点评如下。
2011年，Robbins et al等人在JCO上报道了利用CAR-T技术（针对抗原NY-ESO-1）使转移性滑膜肉瘤的病灶缩小，细胞治疗在肉瘤领域中引起了广泛关注。
2021年ASCO会议上报道了SPEAR-T细胞（针对抗原MAGE-A4）治疗MAGE-A4高表达（超过30%肿瘤细胞MAGE-A4表达≥2+）的难治性滑膜肉瘤或黏液/圆细胞脂肪肉瘤的II期研究的结果。在29例滑膜肉瘤中有效率高达41.4%，4例黏液/圆细胞脂肪肉瘤中1例有效，肉瘤成为了细胞治疗的新宠。
2022年ASCO会议上报道了3项细胞治疗的结果，其针对的抗原、肉瘤亚型和治疗流程略有不同，现分享如下：
研究一、口头报告11500
Letetresgene-autoleucel（lete-cel；GSK337794）治疗晚期和转移性黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）患者的初步疗效和安全性
从SPEAR-T细胞研究看针对MAGE-A4的细胞治疗对于粘液/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）效果不佳，而NY-ESO-1表达于80?90%的MRCLS肿瘤，可能NY-ESO-1比MAGE-A4更有希望成为有效的治疗靶点。Lete-cel是GSK公司的一种利用基因修饰、高亲和力T细胞受体，靶向于NY-ESO-1肿瘤的自体T细胞疗法。
该研究的主要入组标准为：年龄≥18岁；HLA-A*02:01；A*02:05或A*02:06；晚期或转移性NY-ESO-1+MRCLS（≥30%的肿瘤细胞NY-ESO-1 IHC 2+/3+）；既往接受过蒽环类药物治疗和具有可测量的疾病。转导的T细胞剂量范围为1–8×109。
2017年3月至2020年2月共入组23名患者。患者需先进行淋巴细胞删除性化疗：低剂量（队列C1；30 mg/m2氟达拉滨×3d + 600 mg/m2环磷酰胺×3d）或标准剂量（队列C2；30 mg/m2氟达拉滨×4d + 900 mg/m2 环磷酰胺×3d）化疗。共有20名患者接受了T细胞治疗，每个队列各有10名。8例（40%）既往接受过1线治疗，6例（30%）接受过2线治疗，6例（30%）接受过≥3线治疗。
中位随访时间分别为5.6（C1）和12.9（C2）个月。C1患者的ORR为20%，其中2例患者的最佳缓解程度为PR，8例患者为SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为5.3个月（95%CI：1.9-8.7），中位PFS为5.4个月（95%CI：2.0-11.5）。C2患者的IA ORR为40%，包括4例PR，5例SD。中位TTR为1.9个月，中位DOR为7.5个月（95%CI：6.0-NE），中位PFS为8.7个月（95%CI：0.9-NE）。OS尚未成熟。
55%的患者经历了严重TEAE。90%患者有≥3级的中性粒细胞减少，其中大多数（83%）在第30天可得到解决。80%的患者发生细胞因子释放综合征，其中25%为3级，首次发病时间为输注后5天，中位持续时间为7.5天。未报告移植物抗宿主病、免疫效应细胞相关神经毒性综合征、格林-巴利综合征。
研究二、口头报告11502
针对NY-ESO-1的TCR细胞疗法（TAEST16001）治疗晚期软组织肉瘤的I期PK/PD研究
TAEST16001细胞也是针对NY-ESO-1抗原的基因修饰的HLA-A02:01限制性自体T细胞，该研究主要针对表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤进行剂量递增和扩展研究。
入选患者接受细胞单采分离T细胞，用含有NY-ESO-1 TCR的慢病毒载体转导后在体外扩增制备TAEST16001细胞。然后患者接受淋巴细胞删除性化疗：环磷酰胺（15 mg/Kg/天*3天）和氟达拉滨（20mg/m2/天*3天）。随后给予TAEST16001细胞治疗（按照四个剂量递增：5*108±30%（剂量1），2* 109±30%（剂量2），5*109±30%（剂量3）和1.2*1010±30%（剂量4））。然后患者接受白细胞介素-2皮下注射14天。
截至2021年12月31日，共入组12名晚期软组织肉瘤患者，平均接受过2线治疗，结果显示TAEST1601细胞耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。最常报告的3级不良事件为淋巴细胞减少（n=12）、白细胞减少（n=10）、中性粒细胞减少（n=11）、贫血（n=4）、血小板减少（n=1）、低钾血症（n=1）和发热（n=1）。两名患者出现细胞因子释放综合征（2级），经对症治疗后痊愈。没有一名患者出现神经毒性或与细胞输注相关的严重不良事件。
12例患者中，5名患者部分缓解，5名患者病情稳定，总有效率为41.7%。初始响应的平均时间为1.9个月（范围为0.9至3.0），中位缓解时间为14.1个月（范围为5.0至14.2）。
该研究结果表明，TAEST1601细胞总体表现出可接受的耐受性，未出现MTD。新出现的疗效数据鼓励了TAEST1601细胞的继续扩展研究晚期软组织肉瘤。
研究三、壁报讨论11517
SNK01（NK细胞）联合PD-L1单抗（Avelumab）治疗晚期复发性肉瘤患者的I期临床研究中期分析结果
有证据表明自然杀伤细胞（NK）与PD-L1单抗有协同作用，特别是PD-L1低表达患者中。SNK01是一种自体非遗传修饰的NK细胞疗法，具有高度增强的细胞毒性，在多线治疗失败患者中也能激活＞90%的相关受体表达。
这项I期研究的队列4采用的是两药联合：800 mg Avelumab q2w ＋ 4 x 109 SNK01细胞治疗，最多入组18例患者。
截止2022年2月1日，共入组15名晚期难治性肉瘤患者，中位接受过5线治疗。平滑肌肉瘤6例，骨肉瘤2例，多形性脂肪肉瘤1例，尤文肉瘤1例，上皮样肉瘤，上皮样间皮瘤，子宫内膜间质肉瘤，非特殊性肉瘤各1例。2名患者出现PR（ORR为13.3%），3名患者出现SD。中位PFS为11.14周。某些PD-L1阴性患者也能看到疗效，还有一些患者虽然进展，但总体生活质量（QoL）有改善，症状改善后有机会能接受其他的一些姑息性化疗。
研究点评
针对肿瘤特异性抗原开发的CAR-T或者TCR-T已从血液肿瘤深入到了实体瘤中，通过基因改造的TIL细胞或者NK细胞治疗也在实体瘤中看到了不错的疗效。软组织肉瘤经过一线治疗后缺乏有效的后续治疗手段。
1、关于TCR-T的靶向抗原：MAGE和NY-ESO-1均为肿瘤相关抗原，都是广泛存在于恶性肿瘤或者睾丸、胎盘（缺乏MHC）的正常组织中。MAGE（黑色素瘤抗原基因）家族包括60多个家族成员，其中MAGE-A，B，C在多种癌组织中高表达，在肿瘤发生和生长方面起重要作用。MAGE-A1最早于1991年被发现，通过细胞毒性T淋巴细胞从人类黑色素瘤细胞株中成功分离克隆出的一个黑色素瘤相关抗原基因。所有的MAGE基因产物均含有一个长为165-171个氨基酸残基组成的保守序列，通过此同源序列，MAGE家族其他基因被鉴定出来，MAGE-A家族包括12个家族MAGE-A1-A12。
截至2022年6月，在ClinicalTrials上使用TCR-T搜索正在入组的临床研究170余项，约1/3是针对特定肿瘤相关抗原或新抗原的特异性TCR。其中NY-ESO-1是最常见的靶向抗原，其他肿瘤睾丸相关抗原，如PRAME和MAGE蛋白，以及黑色素瘤分化抗原MART-1和gp100，以及最近的癌症驱动因子，如WT1、KRAS和TP53，也是流行的TCR-T靶点。
2、特异性细胞治疗和非特异性细胞治疗：本次ASCO会议上的三项细胞治疗，前两项有特异性靶点，属于特异性免疫治疗范畴，针对性更强，效力更强，因此疗效更好，但副反应可能也略高，但是TAEST16001细胞较Lete-cel的个体性更强，需要进行外周血单采然后再逐个进行细胞转染；第3项研究主要是NK细胞联合PD-L1单抗，NK细胞属于非特异性免疫范畴，因此疗效相对较差，但这项研究前期接受全身治疗的中位数为5，远远多于其他两项研究，且也扩展到了除滑膜和MRCLS外的其他肉瘤，更为值得期待。
3、中外患者治疗的差异：研究1和研究2分别针对的是欧美白种患者和中国患者，从前期的淋巴细胞删除性化疗的剂量来看，中国患者接受的化疗剂量远远低于国外患者，从早期副反应看，研究2更优（可能与化疗剂量下调相关），从有效率看两者相当。11500研究中全部为MRCLS，11502研究中提及的是表达NY-ESO-1的晚期软组织肉瘤，拓宽了治疗的领域。由此让我们对这一款TCR-T疗法TAEST16001的未来表现更为期待。
牛晓辉 教授
北京积水潭医院骨与软组织肿瘤诊疗研究中心主任
主任医师，博士生导师，教授
中国临床肿瘤学会（CSCO）肉瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会副主任委员
中国抗癌协会（CACA）肉瘤专业委员会前任主任委员
北京医学会骨科分会骨肿瘤学组组长
国际保肢协会（ISOLS）中国区唯一Board Member
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会（CACA）理事
《中国骨与关节杂志》副总编辑
中华医学会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
中国医师协会骨科分会骨肿瘤专业组副组长
亚太骨与软组织肿瘤学会（APMSTS）常务理事
东亚骨与软组织肿瘤协作组（EAMOG）前主席、常务理事
斯璐 教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤及肉瘤内科
主任医师，博士生导师，教授
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会常委
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
《肿瘤学杂志》青年编委副主编
《Clinical Cancer Research》审稿专家
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