4006：HERB研究^[1]

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 study (HERB trial).

Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201）治疗HER2表达、不可切除或复发性胆管癌（BTC）：一项由研究者发起的多中心Ⅱ期研究（HERB试验）

 

BTC患者约5%~20%为HER2阳性，有病例报告和小规模临床试验显示抗HER2治疗可能有效。由研究者发起的多中心、单臂、Ⅱ期HERB研究探索抗HER2抗体偶联药物（ADC）T-DXd在HER2表达BTC患者应用的效果。该研究入组对含吉西他滨方案难治或不耐受的患者32例，最终纳入分析的HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）患者22例、HER2低表达（IHC/ISH状态为0/+、1+/-、1+/+、2+/-）患者8例，均予以每3周5.4 mg/kg的T-DXd治疗。主要研究终点是盲态独立中心（BICR）评估的HER2阳性患者的客观缓解率（ORR）；次要终点为HER2阳性/低表达患者人群研究者（LIR）评估的ORR，疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），总生存期（OS）以及治疗相关不良事件（TEAE）的发生率。

 

 

22例HER2阳性患者既往接受中位2线治疗（范围1-4），45.5% IHC3+、54.5% IHC2+/ISH+，BICR ORR为36.4%（8/22；2例CR，6例PR；90%CI，19.6~56.1），在统计学上有显著改善（P=0.01）；DCR 81.%（95%CI，59.7~94.8）；中位疾病持续缓解时间（mDOR）7.4个月（95%CI 2.8~NA）；mPFS 5.1个月（95%CI，3.0~7.3）；mOS 7.1个月（95%CI，4.7~14.6）。在8例HER2低表达患者中也能看到令人鼓舞的疗效，BICR ORR为12.5%（1/8；1例PR；95%CI，0.3~52.7），DCR 75.0%（95%CI，34.9–96.8），mPFS 3.5个月（95%CI，1.2~5.5），mOS 8.9个月（95%CI，3.0~12.8）。在安全分析中，≥3级TEAE的发生率为81.3%（26/32）：常见的是贫血（53.1%）、中性粒细胞减少（31.3%）和白细胞减少（31.3%），8例（25.0%）因TEAE导致停药，8例患者（25.0%）存在间质性肺疾病（IDL），但未经BICR确定。

 

 

本研究显示了T-DXd在HER2阳性/低表达BTC后线治疗的良好效果，安全性也与其他研究中T-DXd表现基本一致，但需要注意ILD的发生。上述结果支持T-Dxd在该患者群体中的进一步探索。

 

 

4009：FOENIX-CCA2研究^[2]

Updated results of the FOENIX-CCA2 trial: Efficacy and safety of futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/rearrangements.

FOENIX-CCA2研究结果更新：福巴替尼（futibatinib，TAS-120）治疗FGFR2融合/重排的肝内胆管癌的疗效和安全性

 

晚期/转移性肝内胆管癌（iCCA）患者的生存结局较差，一线吉西他滨+顺铂mOS约为1年，二线化疗约为6个月。研究者使用新型高选择性、不可逆的FGFR1-4抑制剂福巴替尼对FGFR2融合/重排的iCCA患者开展关键单臂Ⅱ期FOENIX-CCA2研究（NCT02052778）。研究纳入存在FGFR2融合/重排、既往接受过≥1线治疗（含吉西他滨+铂类）后进展（PD）的晚期/转移性iCCA患者，予以福巴替尼直至进展或不耐受。主要终点是独立中心审查（ICR）的ORR（RECIST v1.1）；次要终点是DoR、DCR、PFS、OS、安全性和患者报告结局（PROs）。

 

 

此次ASCO会议中，研究者报告了截至2021年5月29日、中位随访时间为25.0个月的最新数据，96/103名患者（93%）已停止治疗，中位治疗13.0周期，中位治疗持续时间9.1个月。结果显示，确认的ORR 41.7%（43/103），DCR 82.5%，mDoR 9.5个月，中位到疾病缓解缓解时间（mToR）2.6个月，74%的患者持续缓解时间≥6个月，mPFS为8.9个月，12个月PFS率为35%，mOS为20.0个月，12个月OS率为73%。常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括高磷血症（85%）、脱发（33%）、口干（30%）、腹泻（28%）、皮肤干燥（27%）和疲劳（25%）。TRAEs导致4名患者（4%）停止治疗。未发生与治疗相关的死亡。从基线到治疗13个周期，PROs评分有改善的趋势。

 

 

 

FOENIX-CCA2的最终分析结果再次印证了福巴替尼在经治的、FGFR2融合/重排的晚期/转移性iCCA患者的持久疗效和良好耐受性。研究中成熟的OS数据与前期初步分析的数据一致，远远超过该患者群体的历史数据表现。

 

 

4069：^[3]

Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: An international study.

阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比仑伐替尼或索拉非尼用于治疗非病毒相关不可切除肝细胞癌（HCC）：一项国际研究

 

有研究显示非病毒性HCC患者对免疫治疗反应较差，而对仑伐替尼反应较好。本研究对前瞻性研究的数据进行收集并展开回顾分析，主要纳入一线接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（AB）、仑伐替尼（L）或索拉非尼（S）方案的无法手术的中晚期肝癌患者。整个队列包括来自意大利、日本、韩国和英国36个中心的患者。主要终点是AB和L的OS；次要终点是AB和S的OS。

 

569例患者接受L，190名患者接受AB，210名患者接受S。结果显示，总体人群中OS：L vs AB为 17.8个月vs OS为12.1个月（HR 0.71；95%CI:0.50-1.06；p=0.1028）；多变量分析显示，与AB相比，L是OS的独立预后因素（HR 0.65；95%CI:0.44-0.95；p=0.0268）。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关肝癌人群中，254例患者接受L治疗，82例患者接受AB治疗，OS：L vs AB 21.2个月vs 12.2个月（HR 0.46；95%可信区间：0.25-0.88；p=0.0181）；多变量分析同样显示，与AB相比，L是OS的独立预后因素（HR 0.46；95%CI:0.26-0.84；p=0.031）。在非病毒相关和非NASH/NAFLD相关肝癌患者队列中，使用L和AB治疗的患者在OS方面没有显著统计学差异。上述结果均在倾向评分匹配分析后得到证实。而AB和S在总体人群、NASH/NAFLD相关肝癌人群、非病毒/非NASH/NAFLD相关肝癌人群的OS均无显著差异

 

综上，在对大量非病毒相关HCC患者进行治疗方案的分析首次显示，对此此类人群，仑伐替尼较阿替利珠单抗+贝伐珠单抗可取得显著生存优势。

 

 

4074: HIMALAYA^[4]

Patient-reported outcomes from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.

Ⅲ期HIMALAYA研究：替西木单抗联合度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌的患者报告结局

 

在一线治疗不可切除HCC Ⅲ期HIMALAYA研究（NCT03298451）中，STERIDE方案（T+D：抗CYTL-4 替西木单抗+抗PD-L1 度伐利尤单抗）较索拉非尼（S）可显著改善患者OS，HR=0.78（95%CI 0.65~0.92，P=0.0035），同时度伐利尤单抗单药（D）单药OS非劣效于S治疗^[5]。

 

 

HIMALAYA研究预先设置的次要终点是评估STERIDE方案（N=393）、D方案（N=389）及S方案与S方案（N=389）的PRO。通过欧洲癌症治疗研究组织30项生活质量评分问卷（EORTC QLQ-C30）问卷和EORTC 18项HCC QoL评分问卷（EORTC QLQ-HCC18）评估患者的疾病相关症状、身体功能（PF）和整体生存状况/生活质量（GHS/QoL）。对基线症状评分≤90、PF和GHS/QoL评分≥10患者进行到疾病恶化时间（TTD）评估，TTD定义为从随机化到后续随访或死亡中确认的首次临床意义恶化（恶化≥10分）的时间。

 

 

在所有治疗组中，基线PROs评分均＞77%，总体评分＞70%。各治疗组的基线得分具有可比性。与S组患者相比，STRIDE和D组患者在疲劳、食欲减退、腹痛、PF、生理职能（RF）和GHS/QoL的TTD显著延长；STRIDE组较S组的在恶心、腹部肿胀TTD明显延长。

 

 

在本研究中，不可切除的HCC一线治疗时，STERID方案、D方案的OS阳性结果与PRO改善相关，且相较于S组，STERID组和D组生活质量均有明显改善。

 

 

1. 胆管癌的化疗有效率低，治疗困难，临床对靶向或者免疫为该领域带来图突破充满期待。胆管癌中约有5%~20%的患者存在HER2过表达，而在乳腺领域抗HER2治疗已然获得广泛认可，因此给HER2过表达的胆管癌带来启迪。HERB研究中T-Dxd后线治疗，为HER2阳性胆管癌患者带来了36.4%的ORR和7.1个月的mOS，同时对于HER2低表达患者也能带来很好的疗效，非常令人鼓舞。HERB研究为胆管癌开启了抗HER2治疗先河，提供了新的诊疗方向。

 

2. 在胆管癌精准治疗发展中，针对FGFR靶点的治疗也陆陆续续有循证医学证据不断报道。FOENIX-CCA2研究则为临床带来了新的FGFR抑制剂福巴替尼，在FGFR2融合/重排的胆管癌后线治疗取得了41.7%ORR和20个月的mOS，为患者带来生存获益，提示临床要更关注胆管癌的精准治疗。

 

3. 编号4069的研究通过回顾分析前瞻性试验的数据，证实对于非病毒相关肝癌，单药仑伐替尼的疗效与阿替利珠单抗+贝伐珠单抗疗效相似、甚至更优，印证了而非病毒性肝癌对免疫治疗更加不敏感的假说。但由于我们绝大多数肝癌都是因病毒感染引发，因此靶免联合在我国具有很重要的地位。

 

HIMALAYA研究则对肝癌使用双免疫治疗进行了探索，不仅仅从研究者的角度证实了双免的有效性，更是从患者报告的角度验证了双免联合对生存质量的改善，为未来肝癌新的系统治疗方案探索给予了很好的启示。

 

参考文献

 

[1]Akihiro Ohba， et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2-expressing unresectable or recurrent biliary tract cancer (BTC): An investigator-initiated multicenter phase 2 study (HERB trial). J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 4006). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4006

 

[2]Lipika Goyal， et al. Updated results of the FOENIX-CCA2 trial: Efficacy and safety of futibatinib in intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) harboring FGFR2 fusions/rearrangements. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 4009). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4009

 

[3]Andrea Casadei-Gardini，et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus lenvatinib or sorafenib in non-viral unresectable hepatocellular carcinoma: An international study. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 4069). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4069

 

[4]Bruno Sangro，et al. Patient-reported outcomes from the phase 3 HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 40， 2022 (suppl 16; abstr 4074). DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.4074

 

[5]Ghassan K. Abou-Alfa，et al. Phase 3 randomized， open-label， multicenter study of tremelimumab (T) and durvalumab (D) as first-line therapy in patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): HIMALAYA. Journal of Clinical Oncology 40， no. 4_suppl (February 01， 2022) 379-379. DOI:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.379

 

 

梁军 教授 

 

北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任、博士生导师

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

 

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员

 

CSCO肝癌专家委员会候任主任委员

 

CSCO智慧医疗专业委员会主任委员

 

中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员

 

中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员 

 

中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会（CRPC）副主任委员 

 

国家卫计委肝癌专家治疗组专家组成员